[发明专利]一种99m锝标记配合物及其在诊断非小细胞肺癌中的应用

说明书

本发明公开了一种99m锝标记配合物及其在诊断非小细胞肺癌中的应用，具体为奥希替尼与CS₂形成配体，然后与99m锝进行配合形成式(I)配合物，此配合物为亲水性配合物，稳定性好，制备简单，在肺部具有较高的摄取和良好的滞留，具有很强的信号强度，可在肺癌类疾病尤其是非小细胞肺癌的诊断中应用。

技术领域

本发明涉及一种99m锝标记配合物及其在诊断非小细胞肺癌中的应用，具体为奥希替尼与99m锝形成的配合物。

背景技术

肺癌是恶性肿瘤中致死率最高的肿瘤，每年全球大约有150万人死于肺癌。每年被新确诊的肺癌患者中非小细胞肺癌(NSCLC)患者比例高达85％。尽管过去十年肺癌的诊断和治疗改善，但总体5年患者生存率仍然低于16％。中国癌症中心发布的统计显示，在429万新发癌症病人群中，肺癌是73.3万；在280万的癌症死亡人数中，肺癌占据了其中的61万，是我国名副其实的“第一癌症”。其中，约75％的患者发现时已处于中晚期。因为肺癌早期症状不明显，75％的肺癌患者就诊时已有局部浸润和远处转移，失去了手术治疗的机会，而目前的治疗手段对肺癌总生存率的提高效果不大，II-IV期肺癌患者5年生存率大约在40％-5％之间，而I期患者5年生存率可高达92％。因此，加强对高危人群的筛查，提高早诊、早治率是减少肺癌死亡率的最有效方法。

常规的医学影像技术通常只能检测到病灶的物理性状，如肿瘤的大小及肿瘤的解剖定位等，它们主要反映肿瘤疾病的中晚期状况，而分子影像技术则可能在还没有出现临床症状时，检测肿瘤早期的生物学特性，如癌前分子改变、基因变化、肿瘤细胞标志物、生长动力学等，从而得知疾病发展过程和进展阶段。在疾病的发生和形成阶段进行有效的干预，从而逆转、阻止或延缓其发生。分子影像技术使研究活体内整体微环境的疾病发展过程成为可能，并可展现活体分子的细胞行为与过程，对细胞、组织与器官功能、动物模式研究及人类疾病的展望具有极大的价值，在疾病早期诊断和治疗、研究疾病发生和发展的生物学特性中具有不可估量的重要性，对人类健康具有重大意义。

近年来，受体显像技术作为分子影像技术的一项重要的研究工具受到越来越多的关注。受体显像是利用放射性标记的配体与靶组织特异的高亲和力结合原理，显示受体空间分布、密度和亲和力大小，是集配体-受体高特异性和示踪技术高灵敏度于一身的、无创的体内功能性显像方法，可用于肿瘤早期诊断研究。但是该技术的核心问题在于如何找到可与肿瘤细胞表达的某种分子相结合的显像剂，选择高亲和力、高特异性的配体，并用适当的同位素进行标记，来测定受体数量及浓度的变化，判断这种变化与疾病的关系，达到诊断的目的。由于^99mTc 具有适宜的半衰期和γ光子能量，它是显像的最佳核素。此外，^99mTc以^99mTcO₄^-的化学形态很容易得到，价格低廉。锝可以和各种配体形成种类繁多、具有多种化学价态和不同生物分布性质的放射性药物。本发明首次将具有肺部靶向的奥希替尼和^99mTc结合制备成具有肺部靶的诊断剂.

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备简单、稳定性好、靶向性优异的基于奥希替尼的^99mTcN标记配合物及其制备方法。该配合物具有式(I)结构：

式(I)的制备方法包含如下步骤：

(1)奥希替尼与1-溴丙醇反应生成式(II)化合物

奥希替尼溶于乙腈中，加入无水K₂CO₃搅拌0.5小时，然后加入1-溴丙醇后加热回流，反应结束后加入水淬灭，有机溶剂萃取，柱层析纯化得到式(II)化合物。

(2)式(II)与二硫化碳(CS₂)反应生成式(III)化合物