[发明专利]改进的T细胞治疗方法

说明书

本发明属于生物医药领域。具体而言，本发明涉及改进的T细胞治疗方法。更具体而言，本发明涉及通过用表达癌症相关抗原的活细胞刺激来增强治疗性T细胞(如CAR‑T或TCR‑T细胞)的癌症治疗效力。

技术领域

本发明属于生物医药领域。具体而言，本发明涉及改进的T细胞治疗方法。更具体而言，本发明涉及通过用表达癌症相关抗原的活细胞刺激来增强治疗性T细胞(如CAR-T或TCR-T细胞)的癌症治疗效力。

发明背景

目前，对于B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的儿童患者，多药化疗方案和/或靶向治疗已实现高的完全缓解率，但在成人中仍具有不良预后，并且复发/难治性B-ALL对所有患者来说都是一个很大的挑战。淋巴细胞耗竭化疗随后进行CD19靶向性嵌合抗原受体修饰的T(CAR-T)细胞疗法是一种新型治疗方法，并且证明在成人和儿童患有复发/难治性B-ALL、慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的患者中具有很强的响应。来自这些研究的新数据表明，所递送的显著小剂量的CAR-T细胞可以消除很大的疾病负荷。然而，长期随访表明，大部分患者的缓解不能持久。由于CAR-T细胞持续性差，CD19阳性肿瘤会复发。因此，目前认为延长功能性CAR-T细胞在体内的存在时间对维持持续缓解可能很重要。

CAR一般包含细胞外抗原结合结构域(单克隆抗体的单链可变片段(scFV))和活化T细胞的胞内信号传导结构域。基因工程化改造的CAR-T细胞以主要组织相容性复合物(MHC)非依赖性方式高效对抗抗原阳性肿瘤细胞。目前，研究人员致力于寻求改善CAR-T细胞效能的方法。其中一种可行的方法是修改CAR的结构，例如应用第二代或第三代甚至第四代CAR，其组合了激活信号域和共刺激信号域，并且能够改善T细胞扩增和持续性。在体外扩增和过继输注后，源自不同T细胞亚群的CAR-T细胞在体内增殖和持续的能力是不同的。与根据效应记忆T细胞制备的CD19靶向性CAR-T细胞相比，由纯化的初始T细胞或中央记忆T细胞制备的CD19靶向性CAR-T细胞在消除CD19+肿瘤中更有效。并且效率的协同增强可以通过递送具有确定比例的衍生自CD8/CD4T细胞的CAR-T细胞来实现。目前使用的CAR-T细胞保留内源性T细胞受体(TCR)，而TCR和CAR串扰的生物学十分复杂。CAR和TCR的伴随激活极大地削弱了CD8+CAR-T细胞的体内功效；相反，CD4+CAR-T细胞在存在TCR和CAR抗原的情况下保持其体内持续存活的能力。

尽管开发新的CAR结构并且精确确定CAR-T细胞的来源可能有助于改进CAR-T的应用，这些策略却不能从根本上促进CAR-T细胞的免疫记忆的产生，免疫记忆的产生对于适应性免疫应答是必不可少的。而且CAR-T细胞的重复施用倾向于诱导针对那些经工程化的T细胞的免疫清除。因此，本领域仍然需要新的CAR-T细胞治疗策略，特别是能够诱导CAR-T细胞免疫记忆的策略。

发明简述

在第一方面，本发明提供了一种在对象中治疗癌症的方法，包括以下步骤：

(a)给所述对象施用特异性靶向癌症相关抗原的治疗性T细胞；和

(b)给所述对象施用表达所述癌症相关抗原的细胞。

在第二方面，本发明提供了一种在对象中预防癌症进展或复发的方法，其中所述对象已经经历使用特异性靶向癌症相关抗原的治疗性T细胞的癌症治疗，所述方法包括给所述对象施用表达癌症相关抗原的细胞。

在第三方面，本发明提供一种用于在对象中治疗癌症的组合，其包含特异性靶向癌症相关抗原的治疗性T细胞和表达所述癌症相关抗原的细胞。

在第四方面，本发明提供本发明第三方面的组合在制备用于在对象中治疗癌症的药物中的用途。

在第五方面，表达癌症相关抗原的细胞在制备用于在对象中治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物还包含特异性靶向所述癌症相关抗原的治疗性T细胞。