[发明专利]1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一种1,2,5‑噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体地，本发明公开了通式A所示的化合物或其立体异构体或光学异构体，或其药学上可接受的盐。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其在作为IDO抑制剂方面的用途。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体而言，涉及一种1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。

背景技术

色氨酸(Trp)是生物合成蛋白、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)所需要的一种必需氨基酸。酶吲哚胺2，3-双加氧酶(又称为INDO或IDO)催化将L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸的第一和限速步骤。在人细胞中，由IDO活性导致Trp耗竭是著名的γ干扰素(IFN-γ)-诱导型抗微生物效应机制。IFN-γ刺激诱发IDO的激活，其导致Trp耗竭，因而抑制依赖Trp的细胞内病原体例如鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)和沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)的生长。

IDO活性还对多种肿瘤细胞有抗增殖作用，且在同种异基因肿瘤排斥期间可在体内观察到IDO诱导，表明该酶可能在肿瘤排斥过程中起作用(Daubener等人，1999，Adv.Exp.Med.Biol.，467：517-24；Taylor等人，1991，FASEB J.，5：2516-22)。

已经观察到，与外周血淋巴细胞(PBL)共培养的HeLa细胞通过IDO活性的上调获得免疫抑制表型。还有人提出，肿瘤细胞中的IDO活性可以用于削弱抗肿瘤应答(Logan等人，2002，Immunology，105：478-87)。近来，Trp耗竭的免疫调节作用、IDO在防止子宫中胎儿排斥的免疫抑制过程中起作用受到很多关注。

考虑到指示IDO在免疫抑制、肿瘤耐药性和/或排斥、慢性感染、HIV感染、AIDS(包括其表现形式，例如恶病质、痴呆和腹泻)、自身免疫性疾病或病症(例如类风湿性关节炎)和免疫耐受性以及预防子宫胎儿排斥中的作用的实验数据，需要针对通过抑制IDO活性而抑制色氨酸降解的治疗剂。当T细胞被怀孕、恶性肿瘤和诸如HIV等病毒抑制时，可用IDO抑制剂激活T细胞，从而增强T细胞激活。抑制IDO还可以是神经病学或者神经精神疾病或病症(例如抑郁症)患者的重要治疗策略。

可见，IDO抑制剂仍然是本领域的研究重点和热点。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的可作为IDO抑制剂的1,2,5-噁二唑衍生物。

本发明的目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明的目的还是提供上述化合物在作为吲哚胺2，3-双加氧酶(dioxygenase)的抑制剂中的应用，用于治疗癌症和其他病症。

本发明第一方面提供了式A所示的化合物或其立体异构体或光学异构体，或其药学上可接受的盐：

其中：W是CH₂、NH、O、S、SO或者SO₂；

m为1、2、3或者4；

R1选自下组：卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基；t为1、2、3或4；

M为SO₂、S(＝O)(＝NH)、PO₂、P(＝O)(＝NH)、C＝O、S＝O或P＝O时，Y为NH或者CH₂；n为1、2、3、4或者5；R2为环上的取代基；

或

M为SO₂时，Y为无；n为0；R2与M中的硫原子连接；和