[发明专利]一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法

权利要求书

1.氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将苄胺盐(I)、氘2标记的甲醛重水溶液和烯丙基三甲基硅烷按照物质的量比1:2:1～1:2.5:2在40-60℃下反应12～48小时，得到中间体(II)，中间体(II)的结构如下：

(2)将步骤(1)制备得到的中间体(II)和氧化剂的物质的量比为1:1～1:3在40-80℃下进行6～24小时的氧化反应，得到羟基保护的中间产物(III)，中间产物(III)的结构如下：

(3)将步骤(2)得到的中间产物(III)、化合物(IV)与用路易斯酸和还原剂在60-120℃下反应8～24小时，中间产物(III)与化合物(IV)当量比1:1～1:1.5，路易斯酸和还原剂的当量比是1:1～1:2，得到中间产物(V)，其中化合物(IV)和中间产物(V)的结构如下：

(4)将步骤(3)得到的中间产物(V)用氯甲酸-1-氯乙酯脱苄基，中间产物(V)与氯甲酸-1-氯乙酯的物质的量比1:1～1:3，先得到中间体(VI)，然后和质子性溶剂在40-80℃反应3～12小时，得到中间产物(VII)，其中中间体(VI)和中间产物(VII)的结构如下：

(5)将步骤(4)得到的中间产物(VII)在-20-50℃下用三溴化硼在非质子性溶剂里进行脱甲基反应0.5～24小时，中间产物(VII)和三溴化硼的物质的量比1:1.5～1:5，得到目标产物(VIII)，即氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物，目标产物(VIII)的结构如下：

2.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的苄氨盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。

3.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的氧化反应的氧化剂为二氧化锰，PCC或戴斯-马丁氧化剂。

4.根据权利要求1或3所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的氧化反应的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂，所述反应的反应温度为40℃，反应时间为8小时。

5.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝，三氯化铁或四氯化钛，所述的还原剂为锌粉或铁粉。

6.根据权利要求1或5所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝，所述的还原剂为锌粉，反应温度为120℃反应时间为12小时。

7.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的质子性溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。

8.根据权利要求1或7所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的质子性溶剂为甲醇，反应温度为60℃，反应时间为4小时。

9.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的非质子性溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃或甲苯。

10.根据权利要求1或9所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的非质子性溶剂为二氯甲烷，反应温度为0℃，反应时间为1小时。