[发明专利]一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法有效
申请号: | 201910350976.4 | 申请日: | 2019-04-28 |
公开(公告)号: | CN109897027B | 公开(公告)日: | 2021-11-02 |
发明(设计)人: | 张帅;胡永铸;刘春;徐一鸣 | 申请(专利权)人: | 梯尔希(南京)药物研发有限公司 |
主分类号: | C07D401/04 | 分类号: | C07D401/04 |
代理公司: | 江苏圣典律师事务所 32237 | 代理人: | 贺翔 |
地址: | 211805 江苏省南京市浦*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 羟基 代谢物 合成 方法 | ||
1.氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将苄胺盐(I)、氘2标记的甲醛重水溶液和烯丙基三甲基硅烷按照物质的量比1:2:1~1:2.5:2在40-60℃下反应12~48小时,得到中间体(II),中间体(II)的结构如下:
(2)将步骤(1)制备得到的中间体(II)和氧化剂的物质的量比为1:1~1:3在40-80℃下进行6~24小时的氧化反应,得到羟基保护的中间产物(III),中间产物(III)的结构如下:
(3)将步骤(2)得到的中间产物(III)、化合物(IV)与用路易斯酸和还原剂在60-120℃下反应8~24小时,中间产物(III)与化合物(IV)当量比1:1~1:1.5,路易斯酸和还原剂的当量比是1:1~1:2,得到中间产物(V),其中化合物(IV)和中间产物(V)的结构如下:
(4)将步骤(3)得到的中间产物(V)用氯甲酸-1-氯乙酯脱苄基,中间产物(V)与氯甲酸-1-氯乙酯的物质的量比1:1~1:3,先得到中间体(VI),然后和质子性溶剂在40-80℃反应3~12小时,得到中间产物(VII),其中中间体(VI)和中间产物(VII)的结构如下:
(5)将步骤(4)得到的中间产物(VII)在-20-50℃下用三溴化硼在非质子性溶剂里进行脱甲基反应0.5~24小时,中间产物(VII)和三溴化硼的物质的量比1:1.5~1:5,得到目标产物(VIII),即氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物,目标产物(VIII)的结构如下:
2.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述的苄氨盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
3.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(2)所述的氧化反应的氧化剂为二氧化锰,PCC或戴斯-马丁氧化剂。
4.根据权利要求1或3所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(2)所述的氧化反应的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂,所述反应的反应温度为40℃,反应时间为8小时。
5.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝,三氯化铁或四氯化钛,所述的还原剂为锌粉或铁粉。
6.根据权利要求1或5所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝,所述的还原剂为锌粉,反应温度为120℃反应时间为12小时。
7.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(4)所述的质子性溶剂为甲醇,乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1或7所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(4)所述的质子性溶剂为甲醇,反应温度为60℃,反应时间为4小时。
9.根据权利要求1所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(5)所述的非质子性溶剂为二氯甲烷,二氯乙烷,四氢呋喃或甲苯。
10.根据权利要求1或9所述的氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法,其特征在于,步骤(5)所述的非质子性溶剂为二氯甲烷,反应温度为0℃,反应时间为1小时。
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