[发明专利]一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，属于药物代谢领域，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的3‑羟基地氯雷他定代谢物的合成方法。本发明以氘2标记的甲醛为起始原料，经六步反应合成得到，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物，本发明制备得到的标记的3‑羟基地氯雷他定代谢物，化学纯度可达98.5%以上，并且标记同位素丰度98.5%。

技术领域

本发明属于药物代谢领域，尤其涉及一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法。

背景技术

地氯雷他定，其化学名为8-氯-6，11-二氢-11（4-亚哌啶基）-5H-苯并-[5，6]庚烷[1，2-b]吡啶; 地氯雷他定，又称AERIUS (先灵葆雅)/DENOSIN (美时)，为非镇静性的长效三环类抗组胺药，是氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性地拮抗外周H1受体，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。

目前地氯雷他定代谢物的合成方法（非标记的合成方法）是用中间体II、氯化亚砜或者其它的氯化试剂，把羟基氯化，然后做成格氏试剂，再和中间体IV反应，这种方法不但浪费大量的氘代原料，而且格氏反应很难引发，即使格氏反应引发了，最后得到的产物收率也非常低，由于氘代的原料非常昂贵，这种方法不能有效的将氘标记的原料转化为标记目标产物，因此不适用于氘代3-羟基地氯雷他定代谢物的合成。

同位素标记化合物已经广泛应用于医学、生命科学、能量代谢、农业科研、环境科学、分析测试、激光器、核电方面、半导体芯片的领域，同位素标记的3-羟基地氯雷他定代谢物能够为地氯雷他定类药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。但是目前还没有关于同位素标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法的报道。

发明内容

本发明提供了一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，解决了现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法，包括以下步骤：

(1)将苄胺I的盐、氘2标记的甲醛重水溶液和烯丙基三甲基硅烷按照物质的量比1:2:1~1:2.5:2反应，得到中间体II；

(2)将步骤(1)制备得到的中间体II通过氧化反应，中间体II和氧化剂的物质的量比是1:1~1:3，得到羟基保护的中间产物III；

(3)将步骤(2)得到的中间产物III与化合物IV用路易斯酸和还原剂反应，按照中间产物III与化合物IV当量比1:1~1:1.5，路易斯酸和还原剂的当量比是1:1~1:2，得到中间产物V；

(4)将步骤(3)得到的中间产物V用氯甲酸-1-氯乙酯脱苄基，中间产物V与氯甲酸-1-氯乙酯的物质的量比1:1~1:3，先得到中间体VI，然后和质子性溶剂反应，得到中间产物VII；

(5)将步骤(4)得到的中间产物VII通过用三溴化硼在非质子性溶剂里脱甲基，中间产物VII和三溴化硼的物质的量比1:1.5~1:5，得到目标产物VIII，即氘标记的3-羟基地氯雷他定代谢物。

以上所述步骤中，步骤（1）所述的苄氨的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐；反应温度为40-60℃，优选40℃，反应时间为12~48小时，优选48小时；

步骤(2)所述的氧化反应的氧化剂为二氧化锰，PCC或戴斯-马丁氧化剂，优选戴斯-马丁氧化剂；反应温度为40-80℃，优选60℃，反应时间为6~24小时，优选8小时；