[发明专利]一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法在审
申请号: | 201910355660.4 | 申请日: | 2019-04-29 |
公开(公告)号: | CN110003237A | 公开(公告)日: | 2019-07-12 |
发明(设计)人: | 于永宏;刘明;张义勋 | 申请(专利权)人: | 上海上药新亚药业有限公司;辽宁美亚制药有限公司 |
主分类号: | C07D501/36 | 分类号: | C07D501/36;C07D501/06 |
代理公司: | 上海精晟知识产权代理有限公司 31253 | 代理人: | 冯子玲 |
地址: | 200000 *** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 头孢地嗪酸 制备抗菌药物 绿色环保 低成本 三氟化硼络合物 氨基 碳酸二甲酯 头孢地嗪钠 氨基头孢 目标产物 缩合反应 噻唑乙酸 湿处理 巯甲基 羧甲基 溶剂 粗品 可控 缩合 头孢 巯基 羧酸 催化 合成 生产 | ||
1.一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:以碳酸二甲酯为溶剂的条件下,采用三氟化硼络合物催化7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的缩合反应获得中间体7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸后,经湿处理后直接与AE活性酯缩合得到目标产物。
2.如权利要求1所述的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:
所述三氟化硼络合物选自三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼碳酸二甲酯络合物。
3.如权利要求1所述的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于,具体工艺步骤如下所示:
S1.于碳酸二甲酯中,加入三氟化硼络合物、7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸后,在酸的作用下,于20-50℃的温度下反应0.5-5小时,经处理获得7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品;
S2.在溶剂温度为10℃以下的温度下,添加7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品和AE-活性酯后,反应2-20小时,经后处理获得目标产物。
4.如权利要求3所述的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:
所述7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的摩尔比为1:0.75-1.45;
所述三氟化硼络合物的用量为7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸总重量的0.01-15%。
5.如权利要求3所述的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:
所述酸选自磺酸类衍生物、烷基酸、无机酸中的一种或几种;
所述酸的用量为7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸总重量的0.01-15%。
6.如权利要求3所述的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:
所述S1中的处理过程如下所示:
S1-1.反应结束后,降温至20℃以下加入纯水淬灭反应;
S1-2.添加碱剂析出中间产物后,离心分离并用洗涤剂洗涤过滤后得到湿品中间产物;
或
S1-1.反应结束后,降温至20℃以下加入纯水淬灭反应;
S1-2.活性炭脱色5-30min;
S1-3.添加碱剂析出中间产物后,离心分离并用洗涤剂洗涤过滤后得到湿品中间产物。
7.如权利要求6所述的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:
所述碱剂选自无机碱、多元胺类中的一种或几种;
所述碱剂的添加量以反应体系的pH值为3.5-4.0范围内为添加终点;
所述洗涤剂选自纯水、酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种。
8.如权利要求3所述的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:
所述7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品和AE-活性酯的添加量的质量比为1:0.1-20;
或
所述AE-活性酯与7-氨基头孢烷酸添加量的摩尔比为1:0.5-1.2。
9.如权利要求3所述的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:
在S2中还添加占反应物总重量0.01-1倍的助溶剂、酰化催化剂或活化剂。
10.如权利要求3所述的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:
所述S2中的后处理过程如下所示:
S2-1.反应结束后,加入纯水淬灭反应;
S2-2.用pH调节试剂控制pH为3.5-3.7的条件下,采用酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种重结晶获得目标产物;
或
S2-1.反应结束后,加入纯水淬灭反应;
S2-2.活性炭脱色5-30min;
S2-3.用pH调节试剂控制pH为3.5-3.7的条件下,采用酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂中的一种或几种重结晶获得目标产物。
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