[发明专利]一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法在审

专利信息
申请号: 201910355660.4 申请日: 2019-04-29
公开(公告)号: CN110003237A 公开(公告)日: 2019-07-12
发明(设计)人: 于永宏;刘明;张义勋 申请(专利权)人: 上海上药新亚药业有限公司;辽宁美亚制药有限公司
主分类号: C07D501/36 分类号: C07D501/36;C07D501/06
代理公司: 上海精晟知识产权代理有限公司 31253 代理人: 冯子玲
地址: 200000 *** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 头孢地嗪酸 制备抗菌药物 绿色环保 低成本 三氟化硼络合物 氨基 碳酸二甲酯 头孢地嗪钠 氨基头孢 目标产物 缩合反应 噻唑乙酸 湿处理 巯甲基 羧甲基 溶剂 粗品 可控 缩合 头孢 巯基 羧酸 催化 合成 生产
【说明书】:

发明提供了一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:以碳酸二甲酯为溶剂的条件下,采用三氟化硼络合物催化7‑氨基头孢烷酸与2‑巯基‑4‑甲基‑5‑噻唑乙酸的缩合反应获得中间体7‑氨基‑3‑(5‑羧甲基‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑巯甲基)头孢‑2‑烯‑2‑羧酸后,经湿处理后直接与AE活性酯缩合得到目标产物。采用本发明方法生产的头孢地嗪酸粗品含量高,色级好,用其合成的头孢地嗪钠最大杂质可控在0.1%以下。

技术领域

本发明涉及有机合成领域,具体地,涉及一种抗菌药物头孢地嗪酸的新的制备方法。

背景技术

头孢地嗪酸化学名称(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸,为第三代注射用头孢地嗪钠的重要前驱体。

目前该品种技术主要是7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑在纯水中,高温条件下用无机碱溶液催化合成TACS,即7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸,然后加入有机醇等溶媒,滴加稀酸调节PH结晶,离心分离得到完全干燥后的TACS固体。

之后,通过将该干燥后的固体纯品,在二氯甲烷等溶剂用六甲基二硅脲进行回流保护后,再与AE-活性酯缩合得到头孢地嗪酸,再酸化结晶离心分离得到头孢地嗪酸粗品。

上述过程,反应复杂,需多次提纯处理和保护与脱保护的工序,其反应程度差,产率低,而且得到产品色级偏高,杂质偏高,并不利于后续的生产、研究和利用。

发明内容

本发明目的在于克服上述技术中存在的不足之处,采用绿色环保溶剂碳酸二甲酯来合成头孢地嗪中间体TACS,并简化了工艺,TACS不需要进行羧基与氨基的保护,在有机溶媒中TACS直接在碱性催化条件下与AE-活性酯合成头孢地嗪酸粗品。发明中所使用的溶媒均可以回收套用,大大减少了环保压力,环境污染小,在降低成本的同时提高了头孢地嗪酸的质量。

为了达到上述目的,本发明提供了一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,其特征在于:以碳酸二甲酯为溶剂的条件下,采用三氟化硼络合物催化7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸,即MMTA的缩合反应获得中间体7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸后,经湿处理后直接与AE活性酯缩合得到目标产物。

进一步地,本发明提供的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,还具有这样的特点:即、该三氟化硼络合物选自三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼碳酸二甲酯络合物或具有相似结构的三氟化硼络合物。

进一步地,本发明提供的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,还具有这样的特点:即、具体工艺步骤如下所示:

S1.于碳酸二甲酯中,加入三氟化硼络合物、7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸后,在酸的作用下,于20-50℃的温度下反应0.5-5小时,经处理获得7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品;具体反应方程式如下所示:

S2.在溶剂温度为10℃以下的温度下,添加7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸湿品和AE-活性酯后,反应2-20小时,经后处理获得目标产物。具体反应方程式如下所示:

进一步地,本发明提供的一种绿色环保的低成本制备抗菌药物头孢地嗪酸的方法,还具有这样的特点:即、上述7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的摩尔比为1:0.75-1.45;优选为1:0.95-1.05。其反应的质量百分比浓度为10-35%。

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