[发明专利]一种缬沙坦的新杂质以及合成方法

说明书

本发明公开了一种缬沙坦杂质以及该杂质的合成方法；该方法以缬沙坦前体在溶剂中使用强碱或强酸高温反应，然后加入酸或碱调节pH至1.0，加入溶剂萃取后结晶得到该杂质。实际生产中可以通过控制该杂质的生成条件避免生成该杂质，从而降低该杂质以及由该杂质生成的衍生物带到成品的风险。

技术领域：

本发明涉及一种缬沙坦杂质以及合成方法，属于医药化工领域。

背景技术：

缬沙坦是由诺华开发的抗血压药，1996年首先在德国上市，缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要通过阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，同时也抑制血管紧张素Ⅱ引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用，结构如下所示：

其中式II所示的化合物N-((2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸为缬沙坦化学名，例如专利WO2009125416、US20090203921报道以L-缬氨酸为起始物料经酯化，再与2’-氰基-4-溴甲基联苯进行缩合反应，再经戊酰化、成四氮唑生成缬沙坦：

如下结构式I即是在我们合成缬沙坦粗品的过程中，被发现的主要工艺杂质之一。该杂质含量较高的粗品对于后续工序有明显的影响，在精制工序中该杂质精制效果较差，容易导致缬沙坦成品单杂超标，造成成品质量不合格。我们通过柱层析等手段进行了分离，并通过NMR，MS等分析方法最终确定了该杂质结构，其结构式如下：

综上，结构式I杂质对缬沙坦粗品的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，因此定向合成该杂质，建立该杂质的分析方法，对缬沙坦原料药的质量控制有着重要意义。

发明内容：

发明人在研究缬沙坦的制备过程中发现N-((2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸存在一种未曾被报道过的新杂质，该杂质带到成品中去，对成品质量造成影响。该新杂质命名为N-((2'-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸，结构式如式I所示：

本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

(a)加热条件下，使式II的化合物N-((2'-氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸在强碱或强酸条件下在水或者有机溶剂中反应，

(b)反应结束后，在步骤(a)的反应液中加如酸或碱，调节pH至1.0，分离得到式I所示化合物，

其中步骤(a)所述强碱可选自：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠。

其中步骤(a)所述强酸可选自：盐酸、硫酸、醋酸、硝酸。

所述碱与式II所示化合物的投料摩尔比优选为2：1～30：1。

所述有机溶剂选自：水、DMF、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯。所述水或有机溶剂体积用量相对于每克式II所示化合物为1～30ml。

步骤(b)所述酸优选为盐酸，所述碱优选氢氧化钠、氢氧化钾。

本发明属于首次报道了该杂质。同时，合成路线具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。

具体实施方式：

实例一：