[发明专利]一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法

说明书

本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种硫氰酸红霉素的连续结晶方法。所述方法为发酵红霉素滤液连续与硫氰酸钠溶液混合，通过循环泵打入反应罐，实现往复循环；待反应罐体积达到反应罐体积65%‑75%时，出料，其出料晶浆速率与发酵红霉素滤液进料速率相同，出料晶浆进入结晶缓冲罐进行养晶，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。本发明连续结晶系统利用相对稳定的过饱和度为硫氰酸红霉素粗晶体的形成提供了相对稳定一致的晶核和晶体生长过程，最终使得硫氰酸红霉素粗品的组份更加稳定。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体涉及为一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法。

背景技术

硫氰酸红霉素(Erythromycin Thiocyanate，简称硫红)是红霉素的硫氰酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末，是一种大环内酯类的抗生素，同时，硫氰酸红霉素还可用于合成克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等国内外热销的半合成红霉素，是一种重要的医药中间体。因此硫氰酸红霉素作为药物原料，其质量就显得尤为关键。

现有工艺是将红霉素浓缩液输入至结晶釜内，当打料完成后，调节pH至6.0～7.5后加入硫氰酸钠溶液结晶，最后放料进板框进行压滤。每一罐批粗品过程时间长，控制不稳定，造成质量波动性大。

发明内容

本发明的目的是提供一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法，该制备方法可实现连续的结晶生产，相比原有间歇批次式结晶，连续结晶系统内的过饱和度始终维持在一个相对稳定的范围内，结晶过程相对稳定，质量波动性小。

本发明技术方案为：

一种硫氰酸红霉素粗品的连续结晶方法，所述方法为发酵红霉素滤液连续与硫氰酸钠溶液在管道混合，通过泵打入反应罐，连续进料；待发酵红霉素滤液和硫氰酸钠混合溶液的体积达到反应罐体积的65％-75％时，出料，其出料晶浆速率与发酵红霉素滤液和硫氰酸钠溶液的混合溶液的进料速率相同，出料晶浆进入结晶缓冲罐进行养晶，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。

优选地，所述打入反应罐的发酵红霉素滤液与硫氰酸钠溶液的体积比为1000:5～20。

进一步优选地，所述硫氰酸钠溶液的质量百分比为10％～50％，所述发酵红霉素滤液化学效价为10000～20000μg/ml。

优选地，所述出料晶浆分为两部分，其中10％-20％体积比晶浆用于在线pH计监测体系pH而回流，通过实时监测pH值调整加酸与加碱速率控制整个体系pH值；剩下晶浆直接进入结晶缓冲罐进行养晶，养晶结束后，进入板框压滤，完成硫氰酸红霉素粗品的连续结晶。

进一步优选地，所述在线pH计监测体系pH为6.0-7.5，体系pH值采用5％～10％的乙酸溶液和4％～8％的氢氧化钠溶液调节。

优选地，所述养晶的温度为20-30℃，时间为10～50min。

所述的方法采用的装置，包括反应罐，所述反应罐下方设有进料口，反应罐底部出料口通过管道经循环泵与进料口连通，所述出料口通过管道经出料泵与结晶缓冲罐连通，所述出料泵的出料口还通过管道经在线pH计与反应罐连通。

优选地，所述循环泵还分别与发酵红霉素滤液进料管、硫氰酸钠溶液管道、氢氧化钠溶液管道和乙酸溶液管道连通。所述红霉素滤液通过化工泵进入管道，反应罐为强制外循环式结晶器，循环泵为轴流泵；硫氰酸钠溶液通过计量泵加入，出料泵为离心泵。

本发明有益效果：

1、连续结晶系统利用相对稳定的过饱和度为硫氰酸红霉素粗晶体的形成提供了相对稳定一致的晶核和晶体生长过程，最终使得硫氰酸红霉素粗品的组份更加稳定(具体对比见表3)。

2、采用本发明方法得到的硫氰酸红霉素连续结晶的粗品粒径较大，这样有利于后续板框的压榨与吹气使粗品硫氰酸红霉素更容易干燥。