[发明专利]肿瘤ECM降解和/或抑制剂及其成套药盒和应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤ECM降解和/或抑制剂及其成套药盒和应用。该肿瘤ECM降解和/或抑制剂包括选自抗透明质酸剂、抗胶原蛋白剂和抗组织纤维剂中的至少两种。本发明的降解和/或抑制剂能广谱有效降解或抑制肿瘤细胞外基质的生成，提高肿瘤可穿透性，使药物可有效进入肿瘤，接触并杀死肿瘤细胞，提高药物治疗效果；且组合的形式其能够通过瘤内注射的方式进行施用，降低了单组份施用浓度，副作用低；本发明的成套药盒可提高药物治疗效果，降低药物剂量，且抗肿瘤药物瘤内注射方式达到相同效果所需剂量低于静脉或其他非瘤内注射，在降低抗肿瘤药物剂量的同时抗肿瘤效果得到提高。

技术领域

本发明具体涉及一种肿瘤ECM降解和/或抑制剂及其成套药盒和应用。

背景技术

癌症，又称恶性肿瘤，它是严重危害人类健康、导致现代人类死亡的第一大恶疾和顽症。据联合国统计数据显示，目前全球平均每8个死亡病例中就有1人死于癌症，这比艾滋病、结核病和疟疾导致的死亡人数还要高。而且每年全球还有1000多万人被确诊患上癌症(世界卫生组织发布的《2014年世界癌症报告》)。

目前使用的化疗药物、蛋白质药物、纳米颗粒药物、溶瘤病毒药物针对实体瘤的治疗效果均有限，而在血液肿瘤上治愈率高的细胞治疗方法在实体瘤治疗上的效果也是非常有限的。存在以上情况的一个关键因素为肿瘤微环境的存在。肿瘤脉管系统，肿瘤细胞外基质(extracellular matrix，ECM)以及间质细胞等共同构成了肿瘤微环境。肿瘤细胞外基质为阻碍抗肿瘤药物和生物制剂在肿瘤内部渗透及发挥疗效的关键因素之一。其中肿瘤细胞外基质主要由胶原蛋白、透明质酸及细胞因子构成。目前已有降解/抑制肿瘤细胞外基质的报道及相关专利申请，如采用胶原蛋白抑制剂促进纳米颗粒药物在人体内的分布；采用透明质酸降解剂促进小分子化学药物在肿瘤内部的分布。

虽然已有以上的相关报道及专利申请，然而这种方法采用的肿瘤ECM降解和/或抑制剂均为系统性给药方式，如静脉或者腹腔注射。由于肿瘤细胞外基质中的透明质酸、胶原蛋白均为人体中普遍存在的组成成分，系统性的给药会导致非肿瘤区域透明质酸、胶原蛋白的降解，副作用显著。在PEG修饰的透明质酸酶和吉西他滨通过静脉给药的联合施用临床实验中，据报道有产生血栓的副作用，而单纯施用吉西他滨的对照组，没有此现象发生。

现有针对肿瘤ECM降解和/或抑制剂的另一个主要缺陷为成分单一。肿瘤细胞外基质在不同的肿瘤类型、肿瘤发生阶段以及肿瘤位置中，其胶原蛋白、透明质酸以及细胞因子含量差异显著。单一成分的肿瘤ECM降解和/或抑制剂效果有限。因此亟需一种广谱有效的肿瘤细胞外基质降解剂或抑制剂，以更局限的给药方式增加各种抗肿瘤药物和生物制剂穿透并进入肿瘤内部的含量，同时不增加系统性的副作用。

2018年，北京大学在Drug Delivery发表文献，报道Collagenase 1和Trastuzumab一起制备成热稳定缓释凝胶注射到BT474肿瘤模型小鼠的瘤周围，肿瘤体积的控制比单独的Trastuzumab静脉注射好(Pan et al.2018)。但是对于高ECM含量的肿瘤组织，效果不佳。本领域技术人员一般会通过增加药物或者PH20等在体内的半衰期，从而将其制成长效性药物，并且通过静脉进行给药，由于胶原蛋白及透明质酸均为身体的基本组成部分，系统性给药同时会降解或抑制身体正常组织中的相关成分，从而造成不良反应(PancreaticCancer:MSK 16-1066-Study Of Gemcitabine,Nab-paclitaxel,PEGPH20 andRivaroxaban for Advanced Pancreatic Adenocarcinoma)。因此如何使得肿瘤的治疗更佳安全有效，这是目前有待解决的问题。

发明内容