[发明专利]5-氨基-2;4;6-三碘异肽酰氯衍生物及其在合成碘帕醇杂质中的应用

权利要求书

1.一种5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物，其特征在于该化合物的结构式见式1：

2.一种权利要求1所述的5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物的合成方法，其特征在于：该方法是以5-氨基-1,3-苯二甲酰氯(式2)和2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(式5)为原料制备中间体式3化合物，式3化合物再与丝氨醇(式6)反应制得式4化合物，式4化合物经醋酐反应得到式1化合物，上述反应的合成路线为

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)合成式3化合物

将5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯与无水N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中混合均匀，冰浴降温至0-5℃，缓慢滴加2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，滴加完后在15-20℃下保温反应，反应结束后加入二氯甲烷，依次水洗，饱和食盐水洗，分出有机相，浓缩得式3化合物；

(2)合成式4化合物

将式3化合物加入反应瓶中，依次加入N,N-二甲基乙酰胺和二氯甲烷，5-10℃搅拌，加入三乙胺，将丝氨醇溶于N,N-二甲基乙酰胺溶液中，缓慢滴加至反应液中，滴加完，反应液升温至20-30℃继续搅拌20-30小时，反应毕，用硫酸调pH，水洗涤，收集有机相，浓缩，得式4化合物浓缩液；

(3)合成式1化合物

将式4化合物加入反应瓶中，依次加入乙酸乙酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，滴加醋酐，升温至60-80℃反应，反应毕，降温至20-30℃用水洗涤，收集有机相，干燥，冷却析晶，得式1化合物固体。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：

步骤(1)中的5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯与无水N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：2.0～2.5ml，5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯与2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的摩尔比为1.0:2.0～2.5；所述二氯甲烷与无水N,N-二甲基乙酰胺的体积比为：1:2～3。

所述步骤(2)中的式3化合物与N,N-二甲基乙酰胺以及二氯甲烷的质量体积比为1g：0.5～1.0ml:3.0～4.0ml；所述丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：10～15ml；所述式3化合物与三乙胺的摩尔比为：1:0.8～1.0。

所述步骤(3)中的式4化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1g：2.0～3.0ml；所述DMAP的用量为式4化合物质量的0.05％～0.1％；所述式4化合物与醋酐的摩尔比为：1:2.5～3.0。

5.一种权利要求1所述的5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物在合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G或杂质J中的应用。

6.一种碘帕醇杂质D的合成方法，其特征在于：该方法是以式1化合物为原料，与氢氧化钠反应后酰氯水解成羧酸，乙酰氧基水解成羟，树脂分离纯化得到碘帕醇杂质D。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于具体步骤是：式1化合物在二氯甲烷中溶解后加入纯水，式1化合物与二氯甲烷以及纯水的质量体积比为1g:3～5ml：3～5ml，滴加20％氢氧化钠溶液，式1化合物与氢氧化钠的摩尔比为1:4～4.5，保温20-30℃反应，反应毕，用10％盐酸调pH为6-7，分层，得到水层，用阳离子树脂和阴离子树脂除盐后，得到杂质D。

合成路线是