[发明专利]5-氨基-2;4;6-三碘异肽酰氯衍生物及其在合成碘帕醇杂质中的应用

说明书

本发明涉及一种碘帕醇杂质的生产方法，特别涉及一种5‑氨基‑2,4,6‑三碘异肽酰氯衍生物及其在合成碘帕醇杂质中的应用，属于医药技术领域。一种5‑氨基‑2,4,6‑三碘异肽酰氯衍生物，该化合物的结构式见式1：本发明以5‑氨基‑1,3‑二苯单甲酰氯为起始原料合成关键中间体式1化合物，通过该中间体与不同原料胺解或水解反应制备碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G、杂质J。

技术领域

本发明涉及一种碘帕醇杂质的生产方法，特别涉及一种5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物及其在合成碘帕醇杂质中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

碘帕醇是目前应用最为广泛的非离子型X射线照影剂之一，其杂质D、杂质F、杂质G和杂质J在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1％以内，其自结构分别如下：

在合成碘帕醇过程中，式2化合物该结构中存在1位和3位两个酰氯基团，因此，在后续的反应过程中，1位和3位酰氯会因为接入不同结构而产生副产物，这些副产物经过后续的脱除乙酰基形成了相应的杂质D、F、G和J。这几种杂质在合成过程中难以控制，且在后续纯化过程中难以完全除去，因此会残留到碘帕醇产品中影响产品质量。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘帕醇的质量及安全性。对于碘帕醇杂质的合成意义重大，它可以用于碘帕醇生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘帕醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物，以该化合物为起始原料可用于合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G或杂质J。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物，该化合物的结构式见式1：式1。本发明以5-氨基-1,3-二苯单甲酰氯为起始原料合成关键中间体式1化合物，通过该中间体与不同原料胺解或水解反应制备碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G、杂质J。

一种所述的5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物的合成方法，该方法是以5-氨基-1,3-苯二甲酰氯(式2)和2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(式5)为原料制备中间体式3化合物，式3化合物再与丝氨醇(式6)反应制得式4化合物，式4化合物经醋酐反应得到式1化合物，上述反应的合成路线为

作为优选，该方法包括如下步骤：

(1)合成式3化合物

将5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯与无水N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中混合均匀，冰浴降温至0-5℃，缓慢滴加2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，滴加完后在15-20℃下保温反应，反应结束后加入二氯甲烷，依次水洗，饱和食盐水洗，分出有机相，浓缩得式3化合物；

(2)合成式4化合物

将式3化合物加入反应瓶中，依次加入N,N-二甲基乙酰胺和二氯甲烷，5-10℃搅拌，加入三乙胺，将丝氨醇溶于N,N-二甲基乙酰胺溶液中，缓慢滴加至反应液中，滴加完，反应液升温至20-30℃继续搅拌20-30小时，反应毕，用硫酸调pH，水洗涤，收集有机相，浓缩，得式4化合物浓缩液；

(3)合成式1化合物

将式4化合物加入反应瓶中，依次加入乙酸乙酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，滴加醋酐，升温至60-80℃反应，反应毕，降温至20-30℃用水洗涤，收集有机相，干燥，冷却析晶，得式1化合物固体。