[发明专利]茶氨酰四氢咪唑并吡啶-6-甲酰非极性氨基酸的制备,活性和应用

说明书

本发明公开了下式的(6S)‑5‑茶氨酰‑4,5,6,7‑四氢‑3H‑咪唑[4,5‑c]并吡啶‑6‑甲酰‑AA(AA为非极性氨基酸残基，即L‑异亮氨酸残基、L‑亮氨酸残基和L‑缬氨酸残基)，公开了它们的制备方法，公开了它们的抗血栓活性，公开了它们的溶血栓活性以及公开了它们对治疗中风24小时的治疗作用，因而本发明公开了它们在制备抗血栓药物，溶血栓药物以及治疗缺血性中风药物中的应用。

技术领域

本发明涉及下式的(6S)-5-茶氨酰-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酰-AA，涉及它们 的制备方法，涉及它们的抗血栓活性，涉及它们的溶血栓活性以及涉及它们对治疗缺血性中 风24小时的治疗作用，因而本发明涉及它们在制备抗血栓药物，溶血栓药物以及治疗缺血性 中风药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

缺血性中风是常见的危害严重的脑血管疾病。缺血性中风以发病率高、致残率高、复发率 高和死亡率高为特点，是人类最严重的致死性疾病之一。目前，rtPA是临床公认的治疗缺血 性中风的唯一有效药物。然而，rtPA治疗缺血性中风存在两个难以逾越的难题。第一个难题 是rtPA对中风超过4h的患者没有疗效。第二个难题是连续使用rtPA可引起脑、胸腔及腹腔 出血。发明对中风超过4h尤其对中风24h患者有效又无出血副作用的药物是脑血管药物研 究的热点与前沿。

发明人曾经公开下式Ⅰ的菠菜素衍生物在10nmol/kg口服剂量下具有抗血栓活性(彭师奇, 赵明，史薇薇.氨基酸修饰的菠菜素衍生物及其制备方法和应用,CN 102807600A[P]. 2011.)。可是，在这个口服剂量下它们既不显示溶栓活性也不显示治疗缺血性中风作用。

发明人曾经公开下式Ⅱ的菠菜素衍生物在1nmol/kg剂量下静脉给药能降低缺血性脑卒中 大鼠脑梗死体积的作用(彭师奇,赵明，王玉记，吴建辉，曹烨.环组氨酰-KAK,其合成,血 栓相关活性及应用,CN 106317186 A[P].2017.)。可是，在这个静脉注射剂量下它对缺血性中 风4h以上的大鼠没有疗效。

在进一步的结构修饰中，发明人发现在上式Ⅰ的菠菜素衍生物的氨基上引入茶氨酰基，用 非极性氨基酸残基，即L-异亮氨酸残基、L-亮氨酸残基和L-缬氨酸残基替代AA可得不仅 对中风24h患者有效，而且无出血副作用的化合物。按照这个发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(6S)-5-茶氨酰-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲 酰-AA(AA为非极性氨基酸残基，即L-异亮氨酸残基、L-亮氨酸残基和L-缬氨酸残基)。

本发明的第二个内容是提供(6S)-5-茶氨酰-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酰

-AA(AA为非极性氨基酸残基，即L-异亮氨酸残基、L-亮氨酸残基和L-缬氨酸残基)的合成 方法，该方法包括：

(1)制备(6S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-羧酸；

(2)制备(6S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)制备(6S)-5-叔丁氧羰茶氨酰-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)制备(6S)-5-叔丁氧羰茶氨酰-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-羧酸；

(5)制备(6S)-5-茶氨酰-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-羧酸；