[发明专利]含吡唑结构N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含吡唑结构N‑对甲基苯基取代马来酰亚胺α‑松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用，将1‑异丙基‑4‑甲基‑双环[2,2,2]辛‑5‑烯‑2,3‑二羧酸酐和对甲基苯胺分别溶解于丙酮溶剂中，在搅拌下将对甲基苯胺溶液滴加至含有1‑异丙基‑4‑甲基‑双环[2,2,2]辛‑5‑烯‑2,3‑二羧酸酐溶液的反应瓶，制备得到N‑对甲基苯基取代的马来酰亚胺α‑松油烯环加成产物，然后将N‑对甲基苯基取代的马来酰亚胺α‑松油烯环加成产物与6‑氟代色酮苯腙混合于无水乙醇中，加入氯胺T，制备得到的含吡唑结构N‑对甲基苯基取代马来酰亚胺α‑松油烯环加成衍生物对于HL‑60、Bel‑7402具有较强的抑制活性，为其用于潜在药物的开发研究提供了基础。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种含吡唑结构N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的化学结构式如图1所示。1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。

近几年来，由于色酮广泛的生物活性，诸如抗癌、抗菌、抑制血小板凝聚等而倍受关注。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑，这类杂环化合物都有很高的合成价值。吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。

研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响，通过偶极环加成反应合成了含有色酮结构的吡唑类N-对甲基苯基马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物，在药物研究领域具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含吡唑结构N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用，使用3位有甲醛基取代的6-氟代色酮苯腙在吡唑的结构上进行取代，对N-对甲基苯基马来酰亚胺α-松油烯环加成产物进行结构改造。

为了实现上述目的，本发明技术方案如下：

一种含吡唑结构N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物，所述含吡唑结构N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的化学结构式如下：

本发明一种含吡唑结构N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的制备方法，其特征在于，所述含吡唑结构N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物的制备方法，包括：

将1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]辛-5-烯-2,3-二羧酸酐和对甲基苯胺分别溶解于丙酮溶剂中，在搅拌下将对甲基苯胺溶液滴加至含有1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]辛-5-烯-2,3-二羧酸酐溶液的反应瓶，反应放热并逐步产生淡黄色沉淀，室温反应1-2小时后，在上述反应瓶中依次加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，反应升温，沉淀逐步溶解，在50～60℃下反应5-8小时，溶液由橙黄变成红黑，冷却至室温，沉淀经大量水洗、干燥，用丙酮重结晶得到产物N-对甲基苯基取代的马来酰亚胺α-松油烯环加成产物；

将N-对甲基苯基马来酰亚胺α-松油烯环加成产物和6-氟代色酮苯腙混合于无水乙醇中，加入氯胺T，回流12-15小时，进行加成反应，用甲醇重结晶，真空干燥得到含吡唑结构N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物。

进一步地，所述将1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]辛-5-烯-2,3-二羧酸酐(化合物1)和对甲基苯胺(化合物2)分别溶解于丙酮溶剂中，包括：

在每20～30mL的丙酮溶剂中加入2mmol的1-异丙基-4-甲基-双环[2,2,2]辛-5-烯-2,3-二羧酸酐；

在每20～30mL的丙酮溶剂中加入2mmol的对甲基苯胺。