[发明专利]一种氯胺酮透皮贴剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种氯胺酮透皮贴剂及其制备方法，包括以下制备步骤：将氯胺酮去结晶化，得到去结晶化粉末；将去结晶化粉末分散在胆固醇和脂肪酸中，形成多个微贮库的分散微球；将微球涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂。本发明不用使用结晶抑制剂，可以有效的氯胺酮定量，降低成瘾风险，便于制备和使用；该贴剂不易扩散通过角质层，经皮渗透速率明显提高，保证治疗严重抑郁障碍(MDD)和/或疼痛的效果。

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种氯胺酮透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

氯胺酮，英文名Ketamine，CAS号：6740-88-1，是一种白色结晶粉末，无臭，易溶于水。其化学结构式如下：

氯胺酮作为一种麻醉剂，临床所用的氯胺酮是右旋和左旋氯胺酮的消旋体。右旋氯胺酮的麻醉效价为左旋氯胺酮的4倍,而苏醒期精神运动反应却较少。市售氯胺酮为盐酸盐，pH 3.5-5.5，PKa 7.5。

透皮贴剂的优势在于去除了肝脏的首过清除效应，避免了药物化学与生物效应对于胃肠道的刺激，降低或避免副作用的发生，而且由于药物的靶向性较好，药物的使用剂量也大为减少，病人使用也较方便。

所以，现有技术试图将氯胺酮制成透皮贴剂使用，例如，CN107847469A公开了一种包含氯胺酮的透皮递送装置及其制剂，包含压敏粘合剂、皮肤渗透促进剂和结晶抑制剂，用于治疗严重抑郁障碍(MDD)和/或疼痛。

但是，该技术方案中皮肤渗透促进剂和结晶抑制剂的使用量极其难控制，当皮肤渗透促进剂过量或者过少，易扩散通过角质层，经皮渗透速率极低；且氯胺酮极易结晶，需要加入相当大量的结晶抑制剂，造成透皮贴剂增厚，也难以完全避免氯胺酮结晶，限制透皮吸收使用。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种氯胺酮经皮透皮贴剂及其制备方法，该透皮贴剂能安全有效地治疗严重抑郁障碍(MDD)和/或疼痛。

本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种氯胺酮透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：

(1)将氯胺酮去结晶化，得到去结晶化粉末；

(2)将步骤(1)的去结晶化粉末分散在胆固醇和脂肪酸中，形成多个微贮库的分散微球；

(3)将所述分散微球涂布于高分子压敏胶上，得到所述氯胺酮透皮贴剂。

通过大量的实验研究发现，该技术方案可有效抑制氯胺酮的结晶，且分散于胆固醇和脂肪酸后也不易结晶析出，不用使用结晶抑制剂；通过多个微贮库的组成，可以有效的氯胺酮定量，便于制备和使用，并且，不易扩散通过角质层，经皮渗透速率明显提高。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤(1)通过以下方法制备，包括：

(1.1)将氯胺酮溶于热乙醇；

(1.2)按比例加入有机胺和大豆磷脂；

(1.3)室温下均匀搅拌2-4h后，喷雾干燥，即得。

作为本发明的一种优选技术方案，氯胺酮与乙醇的质量比为1:1～1:5；所述有机胺选自二乙醇胺、和三乙醇胺中的一种或多种；氯胺酮与有机胺、大豆磷脂质量比例为(1-2):(1-4):(0.2-1)；优选1:3:0.5。

通过大量的实验研究发现，该技术方案可以快速的使得氯胺酮和大豆磷脂去结晶化，得到基本完全为没有XRD特征峰的无定形粉末。且该制备方法环保，成本低，易于产业化制备使用。并且意外的发现，当氯胺酮与不同有机胺质量比不在(1-2):(1-4):(0.2-1)范围内，容易在去结晶化和/或制剂过程中有少许结晶析出，影响后续药物的使用。