[发明专利]一种制备10α-羟基纳呋拉啡的方法

说明书

本发明公开了一种制备10α‑羟基纳呋拉啡的方法，所述方法是以盐酸纳曲酮为原料，通过对酮羰基和酚羟基的保护、对10‑位碳的选择性氧化、手性还原胺化，并和侧链发生酰胺化反应，获得10α‑羟基纳呋拉啡。本发明方法的起始原料为商业可获得的产品，原料易得，合成步骤简短，反应收率高，得到的样品可以作为对照品用于纳呋拉啡有关物质的检查。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种制备10α-羟基纳呋拉啡的方法。

背景技术

纳呋拉啡(nalfurafine)作为选择性类鸦片κ受体激动剂，对于类鸦片系统干预的中枢性的发痒显示强力的止痒作用。含有盐酸纳呋拉啡的软胶囊剂作为经口瘙痒症改善剂而上市。纳呋拉啡结构如下：

10α-羟基纳呋拉啡((E)-N-((4R,4aS,7R,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl)-3-(furan-3-yl)-N-methylacrylamide)是在纳呋拉啡原料药中的有关物质(即杂质)，其结构式如下：

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性及质量可控性。因此，需要建立针对10α-羟基纳呋拉啡的分析检测方法，而建立针对10α-羟基纳呋拉啡的分析检测方法的前提是建立10α-羟基纳呋拉啡的合成方法，合成高纯度的10α-羟基纳呋拉啡作为对照品。

目前关于10α-羟基纳呋拉啡制备方法的报道主要为文献：ChemicalPharmaceutical Bulletin,2004,52(6),664-669.，其合成路线为：

该方法的主要不足在于，合成路线较长(7步)，反应收率低；而且起始原料并非商业可获得产品，且无合成文献报道。因此，极大的制约了该方法的应用。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种制备10α-羟基纳呋拉啡的方法。本发明方法的起始原料为商业可获得的产品，原料易得，合成步骤简短，反应收率高，得到高纯度的样品可以作为对照品用于纳呋拉啡有关物质的检查。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备10α-羟基纳呋拉啡的方法，包括以下步骤：

(1)以盐酸纳曲酮为原料，在对甲苯磺酸作为催化剂的条件下与乙二醇反应，生成式I所示的化合物；

(2)将式I所示的化合物通过酚羟基甲基化得到式II所示的化合物；

(3)在氧化剂的作用下对式II所示的化合物的10-位碳进行选择性氧化获得式III所示的化合物；

(4)式III所示的化合物在三溴化硼条件下脱保护得到式IV所示的化合物；

(5)式IV所示的化合物经手性还原胺化反应得到式V所示的化合物；

(6)式V所示的化合物与(E)-3-(呋喃-3-基)-丙烯酰氯，在缩合剂存在的条件下，发生酰胺化反应，即制备得到10α-羟基纳呋拉啡；

其中，式I、式II、式III、式IV和式V所示化合物的结构分别如下：

优选的，步骤(1)中，盐酸纳曲酮与乙二醇加入量的比为1g：(15-25)ml；对甲苯磺酸的加入量为盐酸纳曲酮的18-22wt％。