[发明专利]脂质组合物及提高药物抗肿瘤活性的方法

说明书

本发明涉及脂质组合物及提高药物抗肿瘤活性的方法。具体地说，一方面提供了一种脂质组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐、磷脂、聚乙二醇化磷脂、胆固醇和赋形剂。式(I)化合物如下所示，其中各取代基如说明书所述。还提供了制备该脂质组合物的方法，通过将式(I)化合物制备成脂质组合物从而提高抗肿瘤药物的抗肿瘤活性的方法，还提供了此类脂质组合物作为抗肿瘤药剂的用途。本发明方法和脂质组合物可以有效地提高药物的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及提高吉西他滨抗肿瘤活性的方法，尤其是涉及一组具有抗肿瘤活性的吉西他滨酯化物及其脂质组合物、制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

吉西他滨，英文名gemcitabine，中文化学名：4-氨基-1-(3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮)，英文化学名：2′-deoxy-2′,2′-difluorocytidine，分子式：C₉H₁₁F₂N₃O₄，是一种新型氟代核苷类似物，吉西他滨的化学结构如以下式(J)所示：

吉西他滨本身并无药理活性，进入人体内后经脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢为相应的单磷酸酯、双磷酸酯和三磷酸酯而发挥药效。吉西他滨可用于治疗多种实体瘤(例如，非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等)，临床用其盐酸盐，但目前仅限于静脉给药治疗胰腺癌和非小细胞肺癌。该疗法的患者依从性差并存在若干不良反应，典型的不良反应包括，①血液系统：有骨髓抑制作用，可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。②胃肠道；约2/3的患者出现肝脏转氨酶异常，多为轻度、非进行性损害；约1/3的患者出现恶心和呕吐反应，20％的患者需要药物治疗。③肾脏：约1/2的患者出现轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰。④过敏：约25％的患者出现皮诊，10％的患者出现瘙痒，少于1％患者可发生支气管痉挛。⑤其他：约20％的患者有类似于流感的表现；水肿/周围性水肿的发生率约30％；脱发、嗜睡、腹泻、口腔毒性及便秘发生率则分别为13％，10％，8％，7％和6％。这些不良反应将严重影响吉西他滨临床用药的效益/风险比。此外，本品在静注后可广泛分布于各组织，能被胞苷脱氨酶在肝脏、肾、血液和其他组织中快速代谢，故血浆半衰期短(t_1/2：8-17min)，需多次给药(Gang Wang，等.J.Med.Chem.2017,60,2552；Tang Li，等.DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY，2017，43：2016)。

现有技术仍然期待有新的方法并且预期具有某种或某些更优异效果来治疗肿瘤，例如期待有更加优良的抗肿瘤活性的药物应用于临床。

发明内容

本发明的目的是提供新的方法并且预期具有某种或某些更优异效果来治疗肿瘤，例如提供具有更加优良的抗肿瘤活性的药物应用于临床。本发明人出人意料地发现，具有本发明结构的化合物呈现优异的抗肿瘤活性。

为此，本发明第一方面提供了以下式(I)化合物：

或其药用盐；其中：

R₁和R₂相同或不同，各自代表C_6-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH₂任选地被O替代。

根据本发明第一方面的化合物，其中R₁和R₂相同或不同，各自代表C_8-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH₂任选地被O替代。