[发明专利]一种Melphalan中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种Melphalan中间体及其制备方法,由化合物对硝基苯甲醛在甲醇、盐酸溶剂等作用下经过酸化得到，本发明路线反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。合成路线如下：

技术领域

本发明涉及化合物合成的的技术领域，具体为一种Melphalan中间体及其制备方法。

背景技术

米尔法兰(Melphalan)为抗肿瘤的西药，对多发性骨髓瘤有明显疗效，也适用于卵巢癌；其通用名为通用名：左旋苯丙氨酸氮芥、米尔法兰、马尔法兰、左旋溶肉瘤素。

2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，米尔法兰(美法仑)在一类致癌物清单中、苯丙氨酸氮芥在2B类致癌物清单中。

过去的免疫治疗方案往往设计为主要刺激肿瘤特异性宿主免疫响应，而无法克服肿瘤造成免疫逃避(immune evasion)的关键机制，已经成为该方案的主要限制。众多用于递减抗肿瘤免疫响应的定义机制中，已经假定T调节细胞(Treg)、骨髓源性抑制细胞及耐受性树突细胞(tolerizing dendritic cells,DCs)为能阻止成功的免疫治疗的负调节剂。某些这种免疫逃避检验点途径的一个下游后果为免疫系统输入臂中活化的抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APCs)数目受限。需要能克服肿瘤细胞造成的免疫逃避关键机制的改良肿瘤细胞疫苗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Melphalan中间体及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种Melphalan中间体,结构式如式10：

一种Melphalan中间体的制备方法如下：

Step 1：

将化合物1即对硝基苯甲醛加入二氯甲烷DCM的混合液中，并加入2-乙酰氨基-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯，在0～5℃滴加DBU反应至原料消失；滴加5％硫酸水溶液后过滤，将滤饼烘干后得到化合物2，合成路线如下：

Step 2：

在氢化釜中，将Step 1所述化合物2及Rh(ScRp-DuanPhos)(NBD)BF4加入到甲醇中；在0.5～1.0MPa氢气压力下，20℃反应至原料消失；体系减压浓缩得到化合物3，合成路线如下：

Step 3：

将Step2所述化合物3加入到的6％盐酸中；在100℃反应至原料消失；体系冷却至室温后过滤，将滤饼烘干得到化合物4，合成路线如下：

Step 4：

将Step3所述化合物4加入到无水乙醇中；在0～10℃滴加二氯亚砜；升温至60度反应至原料消失；体系冷却至室温，减压浓缩；加入乙酸乙酯及10％碳酸钠水溶液，搅拌均匀后分液，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤；滤液减压浓缩得到化合物5，合成路线如下：

Step 5：

将Step4所述化合物5及邻苯二甲酸酐加入到甲苯中，滴加三乙胺；升温至90度至反应完毕；冷却至室温，加入0.5M盐酸，搅拌分液，收集有机相；有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤、收集母液，减压浓缩得到化合物6，合成路线如下：

Step 6：