[发明专利]一种替米沙坦亚甲基二聚物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种式I所示的替米沙坦亚甲基二聚物及其制备方法，该物质是替米沙坦工艺中发现的一个新杂质，由替米沙坦和二卤代甲烷在碱性条件中反应制备得到，所述的杂质可用于替米沙坦质量控制过程中的杂质对照品。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种替米沙坦新杂质替米沙坦亚甲基二聚物及其制备方法。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)，是由德国英格翰勃林格公司研制的一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT Ⅰ型)拮抗剂，1999年在美国上市，用于治疗原发性高血压，其化学名为4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸，结构式如下：

在替米沙坦的合成工艺中，我们发现，正常工艺条件下很容易产生一个未知杂质，特别是在某些工艺参数控制不佳的情况下，部分异常批次生产的替米沙坦粗品中该杂质含量甚至高达0.4％，而且该杂质在后续的精制过程中去除效果较差，因此有必要调查清楚该杂质，解析出它的结构，并合成该杂质对照品以供后续的质量研究。

发明内容

本发明首先提供了一种替米沙坦新杂质，通过高分辨质谱液质联用(LC-HRMS)及核磁共振结构表征，确定了替米沙坦工艺中的未知杂质为替米沙坦亚甲基二聚物，并且该杂质未收载于任何官方药典及文献报道中，其结构式如式I所示：

本发明更进一步的对替米沙坦亚甲基二聚物(I)的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行了解析，该化合物编号如下所示：

表1为替米沙坦亚甲基二聚物(I)核磁共振氢谱解析：

表1

表2为替米沙坦亚甲基二聚物(I)核磁共振碳谱解析：

表2

本发明提供的替米沙坦亚甲基二聚物(I)经高效液相-高分辨质谱联用仪器(HPLC-HRMS)检测，ESI正离子模式其[M+H⁺]精确分子量为1041.4791，匹配分子式为C₆₇H₆₀N₈O₄，匹配误差为-1.82ppm。

本发明的第二个方面是提供了一种式I所示的替米沙坦亚甲基二聚物的制备方法，包括以下步骤：在碱存在下，式II所示的替米沙坦与式III所示的二卤代甲烷在有机溶剂中反应，分离得到式I所示替米沙坦亚甲基二聚物，反应式如下所示：

上述式中，X和Y分别独立地选自氯，溴，或碘。

更进一步，上述制备方法中，式III所示的二卤代甲烷优选二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氯甲烷、氯碘甲烷或溴碘甲烷。

更进一步，上述制备方法中，所述有机溶剂为极性有机溶剂，优选四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。