[发明专利]靶向泛素化降解GSK-3β蛋白的化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种如通式(Ⅰ)所示的化合物，本发明所涉及的化合物能够有效的靶向降解体内的GSK‑3β，该技术可以有效的减少药物分子的给药剂量和给药时间，达到延长PD的效果。

技术领域

本发明涉及一种靶向泛素化降解GSK-3β蛋白的化合物及其应用，属于纳米医学领域。

背景技术

现有技术中GSK-3β抑制剂主要是通过使抑制剂与GSK-3β非共价结合，从而抑制其激酶活性，但如果GSK-3β抑制剂被机体代谢，GSK-3β蛋白将恢复原有活性。因此需要提供一种能靶向降解GSK-3β的化合物，从而能够实现对GSK-3β蛋白有关的病症进行调控，如神经退行性疾病、癌症和炎症等。

发明内容

发明目的：针对现有恶性现有技术中降解GSK-3β蛋白化合物的不足，本发明要解决的问题是提供一种靶向泛素化降解GSK-3β蛋白的化合物。

技术方案：

1.靶向泛素化降解GSK-3β蛋白的化合物，其结构如通式(Ⅰ)所示：

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药或者对映异构体或者代谢物，

其中，

L选自C3～C15饱和烷基、C3～C15不饱和烷基、C4～C20烷氧基、三氮唑基团；

R₁选自-OR₃、-NHR₄、含有沙利度胺片段的基团；

R₂选自氢、甲氧基等烷基、取代芳香基、环烷基、含有沙利度胺片段的基团；

R₃选自含有沙利度胺片段的基团、环丙甲酰基、烷烃。

所述含有沙利度胺片段的基团如通式(Ⅱ)所示：

其中，

X选自C＝O、CH₂；

Y选自O、CH₂。

优选的，R₂选自烷氧基、C₃-C₆环烷基。

蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeric molecules,PROTACs)是近年来兴起的一种全新的药物设计理念，是利用泛素-蛋白酶体系统降解靶标蛋白以实现治疗预期。PROTACs靶向降解GSK-3β蛋白的作用机制：

PROTACs是一种杂合的双功能小分子化合物，结构中含有两种配体单元：靶标蛋白泛素连接酶E3的识别配体，以及靶标蛋白自身的识别配体，两个配体单元之间通过适当的连接链相连，从而维持PROTACs的活性构象，调节其理化性质。由于PROTACs双单元的存在，靶标蛋白(GSK-3β)将与泛素连接酶E3相互靠近，从而形成GSK-3β-PROTACs-E3三元复合体，这一过程将大大加速泛素连接酶E3对GSK-3β蛋白的泛素化标记，进而启动蛋白酶体主导的靶标蛋白GSK-3β降解过程。PROTACs通过机体内UPS靶向降解GSK-3β过程如图11所示。

靶向降解GSK-3β蛋白的PROTACs分子的基本组成如图12所示。

选自下组的一种化合物或者其药学上可接受的盐、或者其溶剂化物：

2-(2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶)-N-(3-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶)氧基氨基)乙酰氨基)丙基)-4-甲氧基噻唑-5-甲酰胺(PG1)