[发明专利]一种丹参酮ⅡA高分子化合物及其制备和应用

权利要求书

1.一种丹参酮IIA高分子化合物及中间体，其特征在于该丹参酮IIA高分子化合物及中间体的结构如式(I)所示：

其中X为如下氨基酸任意一种：甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；X为二肽，所述的二肽为甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸中任意两种氨基酸组成的二肽；

所述的Y₁为-NH₂、-OH。

2.根据权利要求1所述的丹参酮IIA高分子化合物及中间体，其合成路线如下所示：

(1)路线一：X为-(C＝O)-R1-(C＝O)-

具体步骤如下：

i.化合物1经氧化剂SeO2氧化，回流反应5～6小时，得到化合物2，所用溶剂为乙腈、二氧六环、乙酸、DMF或DMSO，其中的化合物1与SeO2摩尔比＝1∶3～5；

ii.化合物2在Et3N为碱，无水二氯甲烷、无水氯仿作溶剂，室温条件下和化合物3反应得到化合物I，其中化合物2与Et3N的摩尔比＝1∶3～5，化合物2与化合物3的摩尔比＝1∶1.5～3；

iii.在催化剂和缩合剂的作用下，化合物I和PEG或者mPEG在25～45℃下反应得到化合物II、化合物III；其中化合物I与PEG的摩尔比＝1∶1.5～2，化合物I与mPEG的摩尔比＝1∶1.2～2；溶剂为无水二氯甲烷、无水氯仿和无水DMF；所用催化剂和缩合剂：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸、N，N-二异丙基乙胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、N-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺；其R1为C1-C4直链饱和烷基、C1-C4直链不饱和烷基、C1-C4支链饱和烷基、C1-C4支链不饱和烷基；

(2)路线二：X为氨基酸

具体步骤如下：

i.根据路线一所述的方法制备化合物2；

ii.25～45℃条件下，在催化剂和缩合剂的作用下化合物2和化合物4于无水二氯甲烷、无水氯仿中得到化合物5；所用催化剂和缩合剂：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸、N，N-二异丙基乙胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、N-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺；化合物2和化合物4的摩尔比＝1∶1.2～2；所述的化合物4为甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸或谷氨酸，R2为上述氨基酸α碳上的的取代基，R3为氨基取代基；

iii.化合物5在脱氨基保护基条件下得到化合物I；脱氨基保护基：叔丁氧羰基脱除条件：三氟乙酸、HCl/EA或HCl/CH3OH，苄氧羰基脱除条件：溴化氢、氢气还原或Na/NH3液，2-联苯基-2-丙氧羰基脱除条件：三氟乙酸或溴化氢，对甲苯磺酰基脱除条件：钠或氨；

iv.25～45℃条件下，在催化剂和缩合剂的作用化合物I和羧基PEG于无水二氯甲烷、无水氯仿和无水DMF中得到化合物III；其中化合物I和羧基PEG的摩尔比＝1∶1.2～2；所用催化剂和缩合剂：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸、N，N-二异丙基乙胺、N，N’-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、N-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺。

3.根据权利要求1所述的一种以高分子为载体的丹参酮IIA高分子化合物及中间体在制备保护其在对以下疾病药物中的预防或治疗中的应用：心脑血管疾病、神经系统疾病、肝疾病和癌症。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的心脑血管疾病包括动脉粥样硬化、高脂血症、脑缺血、中风、心肌梗死、心律失常、心绞痛、心肌症、心肌肥厚；神经系统疾病包括阿尔茨海默症、早老年性痴呆；肝疾病包括病毒性肝炎、肝硬化；癌症包括乳腺癌、白血病、肝癌、结肠癌、黑色素瘤。