[发明专利]一种丹参酮ⅡA高分子化合物及其制备和应用

说明书

本发明具体涉及一种丹参酮II A高分子化合物及其在制药中的应用，属于医药技术领域；一种丹参酮IIA高分子化合物及中间体，其特征在于该丹参酮IIA高分子化合物及中间体的结构如式(I)所示：本发明的丹参酮IIA高分子化合物具有良好的水溶性、显著的药理活性，可用于制备以下疾病的预防或治疗药物：动脉粥样硬化、高脂血症、脑缺血、中风、心肌梗死、心律失常、心绞痛、心肌症、心肌肥厚等心脑血管疾病；阿尔茨海默症、早老年性痴呆等神经系统疾病；病毒性肝炎、肝硬化等肝脏疾病；乳腺癌、白血病、肝癌、结肠癌、黑色素瘤等癌症

本发明为201610479054.X，一种丹参酮II A高分子化合物及其制备和应用的分案申请

技术领域

本发明具体涉及一种丹参酮II A高分子化合物及其在制药中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

中药丹参在临床上广泛用于冠心病、心绞痛的治疗。作为丹参最多的提取成分之一，丹参酮II A具有抗炎、抗氧化和细胞毒活性，以及神经元保护作用。然而，丹参酮II A的致命缺陷是口服生物利用度低，究其原因，一是由于水溶性差导致吸收差，这与其结构特点密不可分。丹参酮II A作为一个二萜类化合物，是一个疏水性很强的平面分子，极性很小，在水中几乎不溶，在甲醇、乙醇中溶解度也不大，只在一些弱极性有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙醚中等有较好的溶解度，这一特点极大地限制了其临床应用。其二是由于丹参酮II A经口服给药后存在严重的首过效应，导致进入血液浓度极低。

临床上使用的大多数药物是小分子药物，这使其快速的分散到健康的组织，最后分布到全身。结果只有相对较少的药物到达了靶点，并且在治疗过程中伴随着严重的副反应。这些副反应经常是剂量依赖性不能达到有效的治疗。高分子药物具有长效、高效、低毒、缓释、选择性好、副作用小等优点。一般来说高分子化合物的合成是通过共价键将母体药物分子连接到合适的高分子上。这种高分子化合物在人体中可以通过水解或酶解成为母体药物分子和高分子。高分子化合物一方面能有效地减少药物的副作用，另一方面能延长药物的释放时间，增加溶解性。

聚乙二醇(PEG)为线性结构，具有良好的水溶性和生物相容性，无毒、无免疫性、无致畸性且无抗原性，是获得FDA批准的药用合成聚合物之一。本发明用聚乙二醇为载体，通过不同的间隔基团与丹参酮IIA进行共价结合，得到共价结合物增加了丹参酮IIA的水溶性，提高了其生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药用价值高的丹参酮IIA高分子化合物及其中间体，该高分子化合物及中间体结构如式(I)、(II)、(III)所示：

X为各种氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸)，以及两种氨基酸组成的二肽；-(C＝O)-R₁-(C＝O)-，其中R₁为C₁-C₄直链饱和烷基、C₁-C₄直链不饱和烷基、C₁-C₄支链饱和烷基、C₁-C₄支链不饱和烷基。

Y₁为-NH₂、-OH；Y₂为单甲氧基PEG，其平均分子量为550、750、1000、2000、5000、8000；Y₃为PEG、羧基PEG，其中PEG的平均分子量为600、800、1000、1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000；羧基PEG的平均分子量为600、800、1000、1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000。