[发明专利]去氧紫杉烷类似物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种去氧紫杉烷类似物及其制备方法。该化合物的结构是：，其中，式中R₁为苯基，叔丁氧基或正戊基。本发明方法得到的10‑去乙酰基‑9(R)‑氢化‑9,10‑O‑(2,3‑二羟基亚丙基)‑1‑去氧紫杉烷类似物保留紫杉烷类的环骨架和必要的官能团，丰富了该类化合物。另外该系列化合物具有和紫杉醇相当的抗肿瘤活性，特别是对人肺癌细胞A549和相应的耐药细胞A549/T表现出比紫杉醇更强的细胞毒性。该类化合物也在改善天然紫杉醇的水溶性、降低天然紫杉醇的多药耐药性基毒副作用方面有着更为广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种1-去氧-9(R)-氢化紫杉烷类似物及其制备方法。特别是涉及一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物及其制备方法。

技术背景

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是一种从红豆杉属植物(Taxus)中提取分离得到的二萜化合物，因其结构新颖，抗癌机制独特，以及在治疗癌症方面优异的临床表现，目前已经成为治疗多种癌症的首选药物。其结构式为：

但紫杉醇天然含量甚微，远不能满足临床和基础研究的需要。同时，紫杉醇还有水溶性差、多药耐药性、生物利用度低以及由以上不足引起的诸多毒副作用等缺点。因此，开发其它紫杉醇类似物或对紫杉醇进行结构改造以克服上述缺陷，是非常必要的。紫杉醇的构效关系研究表明，母环骨架的北半球(C-7-C10)区域的修饰可以减弱与P-gp的相互作用，增强抗耐药性，如果引入大极性基团还可以增强其水溶性，从而改善口服生物利用度。

1-去羟基巴卡亭Ⅵ(1-DOBⅥ)是从我国云南、福建等地产的美丽红豆杉中提取的BaccatinⅢ类似物，它在植物体中的含量较高，含量高达0.05％～0.08％，且易分离。它保留紫杉烷二萜的环骨架和必要的功能团，可作为紫杉醇母体的替代物。以它为底物进行半合成得到的新的抗肿瘤药物，是有效利用植物资源的又一途径，具有一定的实用价值和商业价值。其结构式为：

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种以1-去羟基巴卡亭VI为原料合成10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物。

本发明的目的之二在于提供该类化合物的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下反应合成过程：

其中，式中的R₁为苯基，叔丁氧基或正戊基。

根据上述反应合成过程，本发明采用如下技术方案：

一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物，其特征在于该类化合物的结构式为：

其中，式中的R₁为苯基，叔丁氧基或正戊基。

一种制备上述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-O-(2,3-二羟基亚丙基)-1-去氧紫杉烷类似物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.将1-去羟基巴卡亭VI与85％的水合肼按1:300～400的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应18～20小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：