[发明专利]一种利用微通道模块化反应装置合成亮丙瑞林的方法

权利要求书

1.一种利用微通道模块化反应装置合成亮丙瑞林的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将活化后的Z-Pro-OH、缩合试剂和有机溶剂三者形成的混合液，与乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，分别同时泵入微通道模块化反应装置中的第一微结构反应器中进行氨基酸之间的缩合反应，30~70°C下停留时间1~15min；将第一微结构反应器流出液，与碳酸钠水溶液分别同时泵入到微通道模块化反应装置中的第二微结构反应器中进行洗涤，30~70°C下停留时间8~12min，洗涤后的流出液在静置分液装置中静置分层，保留有机层；将有机层泵入柱加氢设备进行脱Z保护的反应，30~50°C下，氢气压力0.3Mpa~0.6Mpa，保留柱加氢设备中流出的反应液I；

（2）将活化后的Z-Arg(Pg)-OH替换步骤（1）中的Z-Pro-OH，将步骤（1）得到的反应液I替换步骤（1）中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤（1）相同的反应和处理过程，得到反应液II；

（3）将活化后的Z-Leu-OH替换步骤（1）中的Z-Pro-OH，将步骤（2）得到的反应液II替换步骤（1）中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤（1）相同的反应和处理过程，得到反应液III；

（4）将活化后的Z-D-Leu-OH替换步骤（1）中的Z-Pro-OH，将步骤（3）得到的反应液III替换步骤（1）中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤（1）相同的反应和处理过程，得到反应液IV；

（5）将活化后的Z-Tyr(tBu)-OH替换步骤（1）中的Z-Pro-OH，将步骤（4）得到的反应液IV替换步骤（1）中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤（1）相同的反应和处理过程，得到反应液V；

（6）将活化后的Z-Ser(tBu)-OH替换步骤（1）中的Z-Pro-OH，将步骤（5）得到的反应液V替换步骤（1）中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤（1）相同的反应和处理过程，得到反应液VI；

（7）将活化后的Z-Trp(Boc)-OH替换步骤（1）中的Z-Pro-OH，将步骤（6）得到的反应液VI替换步骤（1）中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤（1）相同的反应和处理过程，得到反应液VII；

（8）将活化后的Z-His(Trt)-OH替换步骤（1）中的Z-Pro-OH，将步骤（7）得到的反应液VII替换步骤（1）中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤（1）相同的反应和处理过程，得到反应液VIII；

（9）将活化后的Z-Pyr-OH替换步骤（1）中的Z-Pro-OH，将步骤（8）得到的反应液VIII替换步骤（1）中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤（1）相同的反应和处理过程，得到H-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Leu-Leu-Arg(Pg)-Pro-NHEt；

（10）将步骤（9）得到的带侧链保护的亮丙瑞林H-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Leu-Leu-Arg(Pg)-Pro-NHEt进行裂解得到粗肽，并将粗肽经液相色谱进行制备纯化，得到亮丙瑞林；

所述的活化后的Z-Pro-OH、活化后的Z-Arg(Pg)-OH、活化后的Z-Leu-OH、活化后的Z-D-Leu-OH、活化后的Z-Tyr(tBu)-OH、活化后的Z-Ser(tBu)-OH、活化后的Z-Trp(Boc)-OH、活化后的Z-His(Trt)-OH、活化后Z-Pyr-OH，是将Z-Pro-OH、Z-Arg(Boc)₂-OH、Z-Leu-OH、Z-D-Leu-OH、Z-Tyr(tBu)-OH、Z-Ser(tBu)-OH、Z-Trp(Boc)-OH、Z-His(Trt)-OH、Z-Pyr-OH分别在有机溶剂中活化30min得到；上述步骤中采用的有机溶剂相同，均选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯乙烷中的任意一种；所述的缩合试剂为HOBt、DMAP、EDC·HCl、DIC、DCC、PyBop、CDI或HATU中的任意一种或几种的组合；所述的碳酸钠水溶液，其碳酸钠浓度为10wt%；

具体地，步骤（1）中，Z-Pro-OH、缩合试剂的摩尔比为1：1.2；Z-Pro-OH与乙胺的摩尔比控制为1.2：1；

步骤（2）中，Arg的胍基保护基Pg是Pbf、Mbs、(Boc)₂以及Mtr中的任意一种；裂解条件依据Pg的选择而决定，Pg为Pbf以及Mbs保护基时，裂解条件是TFA/TIS/H₂O=96%：2%：2%（v/v/v）；Pg为(Boc)₂以及Mtr保护基时，裂解条件是TFA/苯甲醚/苯甲硫醚/H₂O=91%：3%：3%：3%（v/v/v/v）；裂解结束后，加入乙醚沉降出亮丙瑞林粗肽，乙醚与裂解液的体积比为6比1。