[发明专利]一种利用微通道模块化反应装置合成亮丙瑞林的方法

说明书

本发明公开了一种利用微通道模块化反应装置合成亮丙瑞林的方法，其具体步骤如下：将活化的Z‑Pro‑OH和乙胺水溶液分别用计量泵通入第一微结构反应器反应，继而通过第二微结构反应器水洗萃取除杂，收集有机相得到Z‑Pro‑NHEt；将Z‑Pro‑NHEt用计量泵通入柱加氢设备，得到H‑Pro‑NHEt。重复以上操作，依肽序分别将剩余氨基酸接入，得到H‑Pyr‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Leu‑Leu‑Arg(Pg)‑Pro‑NHEt。最后脱除侧链保护基，经液相色谱纯化制备得到亮丙瑞林。该方法氨基酸原料、偶联试剂及有机溶剂消耗大大减少，成本大大降低，三废排放量少，工艺绿色环保，产率高，可适合大规模生产。

技术领域

本发明涉及多肽合成领域，具体涉及一种利用微通道模块化反应装置合成亮丙瑞林的方法。

背景技术

在肽化学的早期发展阶段，肽合成反应一般都是在液相中进行的。遗憾的是，液相合成多肽很费力，并且需要具备在选择保护基和缩合方法上的策略和战略以及解决溶解性问题等诸多方面的知识。固相多肽合成方法自1963年由Merrifield提出以来，由于合成方便、迅速，成为多肽合成的首选方法。多肽固相合成虽然操作简单、合成周期短，但是氨基酸、偶联试剂以及溶剂的消耗量大于液相合成。此外，固相合成反应为非均相体系，难于监测和分析反映进程，并受实验误差的干扰；增长中的肽链聚集现象增加了合成的难度。

连续流微通道反应是近年来发展起来的绿色有机合成方法。微反应器的两大特征即比表面积大及连续操作方式，使得我们对反应工艺的精确控制成为可能。相对于传统的间歇反应工艺，微反应器具有高速混合、高效传热、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、在线化学品量少从而达到高安全性能等优势。目前，连续流微通道反应器在有机小分子的合成中取得了很多应用，但应用于多肽合成的案例还很少见。

亮丙瑞林最早是由日本武田公司研发生产，有很好的特异性，可用于治疗前列腺癌以及子宫膜异位症。2016年，四种瑞林类多肽药物的全球销售额达到34.27亿美元，亮丙瑞林独占其中的60％，销售额是20.65亿美元。2019年临床验证结果显示，亮丙瑞林对治疗肯尼迪病也有很好的疗效。其氨基酸序列结构为H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt，其结构式如式一所示。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种亮丙瑞林的连续流微通道反应方法，该方法原料和溶剂消耗少，成本低，操作方便，便于在线监测反应进程，可适合大规模生产。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种利用微通道模块化反应装置合成亮丙瑞林的方法，包括以下步骤：

(1)将活化后的Z-Pro-OH、缩合试剂和有机溶剂三者形成的混合液，与乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，分别同时泵入微通道模块化反应装置中的第一微结构反应器中进行氨基酸之间的缩合反应，30～70℃(优选30℃)下停留时间1～15min(优选10min)；将第一微结构反应器流出液，与碳酸钠水溶液分别同时泵入到微通道模块化反应装置中的第二微结构反应器中进行洗涤，将缩合反应中多余的活化试剂以及氨基酸在这一步通过水洗的方式除去，30～70℃(优选70℃)下停留时间8～12min(优选10min)，洗涤后的流出液在静置分液装置中静置分层，保留有机层；将有机层泵入柱加氢设备中进行脱Z保护的反应，30～50℃(优选40℃)下，氢气压力0.3Mpa～0.6Mpa(优选0.55MPa)，用HPLC监测脱Z保护的程度，保留柱加氢设备中流出的反应液I；

(2)将活化后的Z-Arg(Pg)-OH替换步骤(1)中的Z-Pro-OH，将步骤(1)得到的反应液I替换步骤(1)中所述的乙胺水溶液和有机溶剂二者形成的混合液，进行步骤(1)相同的反应和处理过程(即反应时间，反应温度、物料比要求和步骤(1)相同)，得到反应液II；