[发明专利]替诺福韦艾拉酚胺系列杂质及其合成方法

说明书

本发明提供替诺福韦艾拉酚胺系列杂质及其合成方法。本申请的发明人在制备方法合成替诺福韦艾拉酚胺的过程中，发现了系列杂质，该系列杂质为现有技术中未报到过的新杂质，因此本发明提供该系列杂质的合成方法，对于替诺福韦艾拉酚胺的杂质研究起到了有益的作用，对于分析方法的开发和药品的质量研究能够带来很好的便利。

技术领域

本发明属于药物杂质合成领域，具体涉及替诺福韦艾拉酚胺杂质的合成。

背景技术：

磷丙替诺福韦片是由Gilead Science公司开发的治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型 肝炎病毒(HBV)感染新药磷丙替诺褔韦(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)，商品名为VEMLIDY，于2016年11月10日通过美国FDA批准上市，同年12月19 日通过日本厚生劳动省所批准上市，又于2017年1月9日获得欧洲药物管理局批准上 市。磷丙替诺福韦片目前尚未在国内进口上市，吉利徳公司尚未在中国提交新药注册 上市申请。

替诺福韦艾拉酚胺的制备过程中有较多杂质生成，较好的控制杂质的限度是原料药研究必备的，是药品质量控制的重要环节，与药品的质量安全，临床疗效息息相关。 而控制杂质限度一般需要使用纯度较高的杂质对照品，因此制备这些杂质就显得十分 重要。CN201510943798中提到部分替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法； CN201711429407中提到了部分替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法。而在替诺福韦艾 拉酚胺的制备过程中有较多杂质生成，甚至出现新的杂质，而对于新杂质研究出合成 路线，制备出高纯度的对照品，对于替诺福韦艾拉酚胺杂质的检测显然是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供替诺福韦艾拉酚胺系列杂质及其合成方法，以得到高纯度杂质，作为替诺福韦艾拉酚胺杂质检测的对照品。

本申请的发明人在制备方法合成替诺福韦艾拉酚胺的过程中，发现了系列杂质，该系列杂质为现有技术中未报到过的新杂质，因此本发明提供该系列杂质的合成方法， 对于替诺福韦艾拉酚胺的杂质研究起到了有益的作用，对于分析方法的开发和药品的 质量研究能够带来很好的便利。

本发明提供的系列替诺福韦艾拉酚胺杂质，包括以下结构式的化合物中的至少一种各杂质其合成路线如下：

提供的杂质C的合成方法，包括以下步骤：

将替诺福韦单苯酯与二氯亚砜、溶剂混合反应，反应结束浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，与L-丙氨酰-L-丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液混合，混合过程中采用三 乙胺保持pH为6-8，继续反应得化合物C。

进一步地，所述混合以缓慢的方式混合，出于安全或者收率考虑，混合的顺序可以是将反应液的二氯甲烷溶液(即反应液浓缩后溶解在二氯甲烷中得到的溶液)加入 到L-丙氨酰-L-丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液中；优选地，采用滴加的方式混合，更优 选地，混合时将反应液的二氯甲烷溶液滴加到L-丙氨酰-L-丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶 液中；更优选地，混合过程中三乙胺采用滴加方式加入，可与将反应液的二氯甲烷溶 液同步滴加。

进一步地，替诺福韦单苯酯与二氯亚砜反应步骤的反应温度为50～80℃，所述滴加步骤控制温度为-20～10℃。

上述杂质C的合成方法，进一步地，替诺福韦单苯酯：二氯亚砜：L-丙氨酰-L- 丙氨酸异丙酯的摩尔比为1：(1.0～4.0)：(0.2～1.0)，进一步为1：2.0：0.6；所述溶 剂优选为乙腈。

上述杂质C的合成方法，进一步地，替诺福韦单苯酯与二氯亚砜反应步骤的反应温度70-80℃，反应时间为2-6小时，优选3～4小时；滴加步骤控制温度为-15～10℃， 优选0～10℃，搅拌反应时间为2～3小时。

本发明提供杂质E的合成方法，包括以下步骤：