[发明专利]一种新型双模态小分子造影剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种新型双模态小分子造影剂及其制备方法与应用。本发明利用ICG可选择性富集于肝癌区域，与周围组织形成较强对比的特点，选取其关键结构作为载体，与泛影酸、碘海醇等富含碘基团的CT造影剂官能团相连接，在获取肝癌靶向性的同时，增加穿透能力，设计合成了小分子近红外/CT双模态造影剂。本发明的小分子造影剂水溶性好，毒性低，两种造影模态相互印证，丰富诊断信息，提高诊断精度，为临床上肝癌的早期诊断提供可行的新型造影剂。

技术领域

本发明属于造影剂领域，具体涉及一种新型双模态小分子造影剂及其制备方法与应用。

背景技术

肝癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一，我国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51％，严峻的形势给社会和医疗带来了沉重的负担。肝癌早期发病颇隐匿，无明显的症状和体征。患者被确诊肝癌时，往往分期较晚，预后差，5年生存率不高。因此发展一种有效可靠的诊断手段可以使得肝癌能够被早期发现，早期治疗以提高病患的存活率，在临床上具有较高的应用价值。

计算机断层扫描(Computed Tomography，CT)具有分辨率高、成本低、造影效率高等优点，已成为临床上使用最普遍的造影手段之一。CT利用人体不同组织对X线的吸收与透过率的不同，对检查部位进行成像，从而能发现体内细微病变。目前，已上市CT造影剂多含碘化合物。碘的原子序数较大，含碘化合物多具有较强的组织穿透力，富集在相关区域可增加成像亮度，提高诊断精度。临床上广泛使用的有泛影酸钠、碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇等，通过灌注成像等方式反映局部组织血流灌注量的改变，从而获得丰富的诊断信息。临床现有的CT造影剂不具备对肝癌的靶向能力，因此，开发能够用于肝癌早期诊断的造影剂是亟待解决的难题。

近红外荧光成像以其高灵敏度、无电离辐射、操作简便、费用低以及可实时成像成为目前的研究热点。近红外荧光成像检测信号处于近红外区域(700～900nm)，在这个区域内生物体的荧光背景干扰小、穿透能力相对较强。吲哚菁绿(Indocyanine Green，ICG)是FDA唯一批准的近红外成像试剂，经静脉注射后由肝胆系统排泄。通过检测血液中含量，可检测肝功能是否正常。吲哚菁绿能够靶向肝癌组织，但由于穿透力弱，成像深度仅有5-10mm，只能检测肝脏表面的肿瘤组织，无法识别出肝脏内部的肿瘤，使其使用受到限制。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有近红外成像试剂例如吲哚菁绿穿透力弱，成像深度仅有5-10mm，只能检测肝脏表面的肿瘤组织，无法识别出肝脏内部的肿瘤等的缺陷，而提供了一种新型双模态小分子造影剂及其制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种新型双模态小分子造影剂，为如式(1)所示的化合物，

其中，CT表示碘化有机分子；

Linker表示连接链，结构为表示连接位置，M选自-COO-、-CO-、-NH-或-O-；N选自-COO-、-CO-、-NH-或-O-；X为-O-；m为0、1、2、3、4、5或6；m’为2、3、4、5或6；

NIR表示菁类染料衍生物，结构为R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆相同或不同，彼此独立地选自羧基、氨基、羟基、磺酸基或氢原子；Y选自羧酸阴离子、磺酸阴离子或磷酸阴离子；R^x为H或卤素；R^y和R^z为H，或R^y和R^z与其相连的碳一起形成3-6元碳环；n为1、2、3或4；

W表示碱金属。

优选地，所述碘化有机分子为含有羧基的碘化有机分子，其中，羧基脱去羟基后的羰基与Linker相连。