[发明专利]抑制肿瘤活性的多肽及其应用

说明书

本发明提供了一种抑制肿瘤活性的多肽，所述多肽的氨基酸序列所述多肽的氨基酸序列为X‑YGRKKRRQRRR，其中：其N末端X为10～50个、优选为15～30个、更优选为18～27个氨基酸的序列，且N末端可以被修饰或未修饰，还提供了所述多肽的应用。本发明所述的多肽能与p53野生型和突变型肿瘤细胞相互作用，增加肿瘤细胞膜的通透性，抑制肿瘤细胞的活性；本发明多肽具有作为治疗或辅助性治疗肿瘤的药物的潜力，尤其是作为针对肺癌、乳腺癌、成骨肉瘤、卵巢癌和/或结肠癌等疾病的治疗或辅助性治疗药物。

技术领域

本发明属于本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及抑制肿瘤活性的多肽及其应用，抑制p53野生型和突变型肿瘤细胞活性方面的应用。

背景技术

肿瘤已成为全球范围内导致人类死亡的首要因素。据统计，截至2030年，全球将有2100多万肿瘤病人。研究表明，肿瘤抑制基因(抑癌基因)是一类存在于正常细胞内可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因。抑癌基因与原癌基因相互制约，共同维持和调节细胞的生长、增殖及分化过程。当抑癌基因发生突变、缺失或失活时可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。迄今为止，人们已从细胞中分离鉴定出百余种抑癌基因，最常见的如Rb、p53、APC、nm23等基因，其中p53被发现是与人类肿瘤相关性最高的基因之一。

野生型p53蛋白能够抑制肿瘤细胞增殖，使细胞分化停留在G1期检验点，诱导细胞凋亡。p53基因发生突变和缺失后会导致受损的DNA进入S期，引起基因突变以及肿瘤发生。由此可见，p53基因对肿瘤的发生、发展和调控起到重要作用，而且p53蛋白抑癌作用的发挥需要一些蛋白质共同协助完成，这一类蛋白质统称为p53调节蛋白，后者参与p53翻译、转录激活、磷酸化、乙酰化以及泛素化等过程。例如，作为p53的负性调节因子，鼠双微体(MDM)2能够泛素化降解p53蛋白并降低其活性，而p53则与MDM2的P2启动子序列结合，抑制其转录活性，降低其蛋白表达量，两者相互作用形成负反馈环，许多p53调节蛋白作用的发挥都是通过MDM2蛋白的介导来完成对p53的泛素化调控。总体来说，p53突变通过两方面促进肿瘤的发生、生长和侵袭：一种是原有抑癌活性的丧失；另一种是突变蛋白会产生新的致癌活性。研究发现，p53基因突变发生在50％左右的肿瘤患者中，因此，p53蛋白是肿瘤治疗中十分热门的靶点之一。然而p53抑癌基因的研究虽然较为深入，但由于其突变的复杂性，导致靶向p53药物的开发仍非常缓慢。目前，靶向p53的药物开发主要基于2种策略。第一种策略是直接作用于突变型p53，包括恢复野生型p53蛋白的活性以及诱导突变型p53蛋白的降解；另一种策略是间接作用于p53蛋白，这类药物通常采用合成致死策略，它们对表达野生型p53蛋白的细胞没有细胞毒性，但是会选择性的杀伤表达突变型p53蛋白的肿瘤细胞，这类化合物大多作用于一些关键的激酶信号通路或细胞周期信号通路。目前，绝大多数靶向p53的药物仍处在临床前或临床试验研究阶段，其中，伏立诺他是脱乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂，可通过阻断热休克蛋白90(Hsp90)对突变型p53蛋白的稳定作用，降低突变型p53的表达量并增加其泛素化水平，目前已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床。

由于p53蛋白具有结构和功能的复杂性，在同一肿瘤类型中有多种不同的突变类型，每种突变体均会产生不同的蛋白生物学功能，为靶向p53蛋白的药物开发带来了非常大的困难，仍需研究开发特异性强、毒副作用小的作用于p53蛋白高表达的肿瘤细胞(p53蛋白野生型和突变型)的候选药物。由于多肽易于合成，在人体内易于代谢并且不会带来明显的毒副作用和严重的免疫反应，因此，研发一类与高表达p53蛋白的肿瘤细胞(p53蛋白野生型和突变型)相互作用的多肽，为肿瘤等疾病的研究和治疗提供可能的新技术和新方法，是目前亟待解决的问题。

发明内容