[发明专利]一种合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂*类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种硼取代的手性二苯并‑1,4‑氮杂类化合物的方法，在金属盐与手性配体催化下，以联烯、硼试剂、七元环状亚胺为原料一步合成目标产物。本发明可以较高的收率、非对映选择性以及对映选择性的合成硼取代的手性二苯并‑1,4‑氮杂类化合物，最高取得了81％的收率，20:1的非对映选择性(I:II)以及96％ee值的对映选择性(I)。本发明具有操作简单，反应原料易得、产物立体选择性高等特点。

技术领域

本发明总体涉及化学合成领域，具体涉及一种通过铜催化的不对称联烯双官能化反应合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂类化合物的新方法。

背景技术

二苯并-1,4-氮杂类是一种重要的药效基团，这种结构存在于众多天然化合物中，因此在制药工业和药物化学中引起了广泛关注。许多抗抑郁药物，抗组织胺类药物，孕酮受体激动剂等药物均含有该药效基团[(a)J.M.Klunder,K.D.Hargrave,M.West,E.Cullen,K.Pal,M.L.Behnke,S.R.Kapadia,D.W.McNeil,J.C.Wu,G.C.Chow and J.Adams,J.Med.Chem.,1992,35,1887；(b)A.Hadou,A.Hamid,H.Mathouet,M.-F.and A.Heterocycles 2008,76,1017.(c)P.P.M.A.Dols,B.J.B.Folmer,H.Hamersma,C.W.Kuil,H.Lucas,L.Ollero,J.B.M.Rewinkel and P.H.H.Hermkens,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,1461.]。而有机硼化物的获取方法已成为现代合成有机化学的核心课题，其碳硼键可用于形成碳碳键以及引入羟基等高转换价值的官能团。因此，在化合物中引入含硼官能团对于该化合物的进一步改造具有重要的意义。[(a)Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457.(b)Miyaura,N.Top.Curr.Chem.2002,219,11.(c)Molander,G.A.；Ellis,N.Acc.Chem.Res.2007,40,275.(d)Boronic Acids；Hall,D.G.,Ed.；Wiley-VCH:Weinheim,2011.]

尽管硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂类化合物非常重要，但制备手性的二苯并-1,4-氮杂类化合物的方法较少，并且硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂类化合物至今仍未被合成[(a)Y.-Q.Wang and Y.-Y.Ren,Chinese J.Catal.2015,36,93；(b)Y.-Y.Ren,Y.-Q.Wang and S.Liu,J.Org.Chem.2014,79,11759.]。到目前为止，与该化合物相关的的合成仅仅报道两例第一例是在醋酸银和手性磷酸的催化下，把二苯并-1,4-氮杂和炔发生不对称的炔基化第二例是铱催化下的二苯并-1,4-氮杂的不对称氢化[(a)Y.-Y.Ren,Y.-Q.Wang and S.Liu,J.Org.Chem.2014,79,11759.(b)K.Gao,C.-Bi.Yu,Y.-G.Zhou andX.Zhang,Chem.Commun.2011,47,7845；]。因此，发展高效的合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂类化合物的方法将提高此类药物活性结构的多样性，对药物发现、合成起到推动作用，具有重要的科学和社会价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种铜催化的富电联烯、七元环状亚胺以及含硼化合物发生三组分反应来合成手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂类化合物。本方法具有原料易得，操作简单，对映选择性高等特点。

本发明提供了一种合成手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂类化合物的方法，在碱添加剂、金属盐和手性配体的存在下，利用七元环状亚胺来捕获烯丙基硼铜中间体，具体步骤为：

在惰性气体保护下，将铜盐与手性配体，碱添加剂，在反应介质中搅拌，后在惰性气体保护下加入含硼化合物搅拌，最后再在惰性气体保护下加入七元环状亚胺和联烯进行反应。反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂类化合物。