[发明专利]一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂。该小分子抑制剂可由通式I，通式II或通式III所述的结构式表示。本发明的小分子抑制剂特异性靶向UBA3，且具有良好的抗肿瘤活性，在多种人源非小细胞肺癌细胞中的半抑制浓度(IC50)低至5μM左右，可以作为良好的抗肿瘤治疗的小分子抑制剂。该小分子抑制剂作用靶点明确，与MLN4924有不同的抑制NAE酶活性的作用机制，可有效抑制泛素化修饰关键酶CRL连接酶的骨架结构cullin的neddylation修饰，从而抑制CRL连接酶的活化，达到抑制肿瘤生长的效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是化学药物合成及药理活性领域，具体涉及一种二苯基脲类靶向UBA3的抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法。

背景技术

Neddylation类泛素化修饰在调节Cullin RING E3连接酶(CRL)的活性中起着关键作用。CRL是泛素连接酶中最大的亚家族，调控细胞内～20％经蛋白酶体降解的蛋白质的泛素化修饰，因而参与众多的生理和病理过程，包括肿瘤的发生发展。蛋白质泛素化修饰由泛素激活酶(E1)、泛素偶联酶(E2)和泛素连接酶(E3)参与的级联反应催化，将泛素标记到目标蛋白质进而被蛋白酶体识别并降解。在这个过程中，泛素连接酶在底物特异性结合中发挥关键作用。同样地，neddylation修饰经过NEDD8激活酶(NAE/E1)、NEDD8偶联酶(E2)和NEDD8连接酶(E3)参与的级联反应，将类泛素分子NEDD8共价结合到CRL的骨架蛋白Cullin上，进而激活CRL泛素连接酶。负责蛋白Neddylation修饰的激活酶(NAE/E1)只有一种，它是由调节亚基APPBP1(NAE1)和催化亚基UBA3组成的异二聚体，其中UBA3是关键的酶活性中心。Neddylation通路在多种肿瘤中过度激活，直接抑制它们的活性具有重大的抗肿瘤治疗前景。

近年来，靶向neddylation通路中关键酶的小分子抑制剂筛选已成为研发新型抗肿瘤药物的一个重要领域。其中，Soucy TA等人研发的靶向NAE/E1的MLN4924(又称Pevonedistat)已进入Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，包括治疗非小细胞肺癌在内的多种实体肿瘤及血液系统肿瘤，表现出了良好的抗肿瘤效果。本发明中靶向UBA3的小分子抑制剂与MLN4924的结构及作用机制截然不同，具有良好的抗肿瘤应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法。

本发明采用如下技术方案：一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂，具有通式Ⅰ的结构，或具有通式Ⅰ的结构的盐或溶剂合物：

其中：

R₁选自氢、卤原子、C_1-6烷基、卤代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、无取代的或者取代的五元或六元芳环或芳杂环、酰胺、氰基；

R₂选自C_1-6烷氧基、无取代或取代的芳基氧基、无取代或取代的杂芳基氧基、C_1-12胺基、C_1-12环状胺基、无取代或取代的芳胺基、酰胺基；

R₃选自氢、卤原子、C_1-6烷基、卤代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、无取代的或者取代的五元或六元芳环或芳杂环、酰胺、硝基、氰基。

上述通式I的化合物合成如下：苯甲酸A和B在DPPA(叠氮磷酸二苯酯)作用下，直接合成二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂。

作为本领域的公知常识，具有通式Ⅰ的结构的盐或溶剂合物可以通过酸碱成盐或溶剂溶解加热/冷却析出方法获得。