[发明专利]一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂及其放射性核素配合物的制备及应用

说明书

本发明涉及核医学领域，涉及一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂及其放射性核素配合物的制备和应用。本发明的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，具有如下式(Ⅰ)所示的结构：其中n选自1至11的自然数。本发明还提供包含放射性核素和所述的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂的放射性核素配合物。本发明在一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂的基础上，标记^99mTc或¹⁸⁸Re形成的配合物，可分别用于PSMA特异性SPECT/CT显像或前列腺癌治疗。该配合物具有标记率高，稳定性好，肿瘤组织靶向性好等特点，为前列腺癌诊治一体化提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及核医学领域，具体地说，涉及一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂及其放射性核素配合物的制备和应用。

背景技术

近年来，前列腺癌在我国的发病率明显上升，已成为所有恶性肿瘤中发病率上升最快的病种。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)几乎在所有的前列腺癌细胞表面都过度表达，且在低分化、转移性和雄激素非依赖型前列腺癌细胞中的表达进一步增加，而在肾脏、肠道、脑等正常组织中的表达水平要低1000倍以上。目前PSMA已成为前列腺癌诊疗的一个有效靶点。

核素标记的靶向PSMA的小分子抑制剂已在临床上显示出优越的诊疗特性。Ahmadzadehfar H等对22例转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者给予镥177(¹⁷⁷Lu)标记的PSMA-617，结果有79.1％的患者出现前列腺特异性抗原(PSA)下降，其中41.6％的患者PSA下降超过50％。(Ahmadzadehfar H et al.Oncotarget.2016；7:12477-88.)KratochwilC等对30例mCRPC患者给予¹⁷⁷Lu-PSMA-617，结果有70％的患者出现PSA下降，其中43.3％的患者PSA下降超过50％。Kratochwil C等还对2例CRPC患者给予锕225(²²⁵Ac)标记的PSMA-617，结果患者均达到完全的图像反应(CR)，且PSA下降至正常。(Kratochwil C etal.Society of Nuclear Medicine.2017.)然而，镥177和锕225等放射性核素仅可从反应堆或质子加速器获得，生产成本较高，并且受生产方式的限制，临床可及性仍然较差。

专利US2008193381A1公开了一种三光气法制备前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂核心结构Lys-Urea-Glu的制备方法。该方法以三光气与两个氨基酸的氨基缩合而构建脲基。其反应原料三光气在高温或者吸湿等条件下会分解出危险性极高的光气，因此其对反应条件、安全防护等方面有较高的要求。

基于现有核素标记的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂存在的临床可及性问题以及合成工艺的不足。特提出本发明。

发明内容

本发明基于现有核素标记的前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂存在的临床可及性问题以及合成工艺的不足，提供了一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，其^99mTc和¹⁸⁸Re配合物分别可用于靶组织SPECT/CT显像及肿瘤靶向治疗，为前列腺癌诊治一体化提供新的思路。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，具有如下式(Ⅰ)所示的结构：

其中n选自1至11的自然数。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)几乎在所有的前列腺癌细胞表面过度表达，且在低分化、转移性和激素抵抗性前列腺癌细胞中的表达进一步增加，因此，PSMA对于前列腺癌的诊断和治疗是一个极具有吸引力的靶点。为了实现靶向分子与放射性核素偶联，本发明首先提供了一种前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂，其具有如上式(Ⅰ)所示的结构。