[发明专利]一种贝米肝素钠的制备方法

说明书

本发明一种贝米肝素钠的制备方法,属于生物制药技术领域，包括以下步骤：精品肝素钠溶解加入苄索氯铵得到肝素‑苄索铵盐，洗涤干燥，再加入二氯甲烷、三甲氧基氢氧化铵甲醇溶液和乙酸钠甲醇溶液，得到粗品贝米肝素钠，再通过溶解、过滤、冻干，得到贝米肝素钠产品。本发明以精品肝素钠为起始原料采用特殊成盐方式、降解的方式制备贝米肝素钠，通过控制成盐的干燥失重、降解的温度、时间以及所加入40％(W/V)三甲氧基氢氧化铵甲醇溶液的手段，制备质量稳定的贝米肝素钠，确保人民用药安全，此发明效率高，且具有较大的工业应用价值。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种贝米肝素钠的制备方法。

背景技术

肝素是世界上迄今为止已知的分子结构最复杂的化合物，短期内无法人工化学合成，目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。肝素是由己糖醛酸(L-艾杜糖醛酸、D-葡萄糖醛酸)和D-硫酸氨基葡萄糖以1→4糖苷键交替形成的粘多糖，具有六糖或八糖重复单位的线性链状结构，其分子量在3000—37000之间，平均分子量在15000。自1916年首次发现肝素以来，其在医药方面作为抗凝试剂和抗栓试剂的应用越来月受到人们的关注。此外肝素还具有抗炎、抗过敏、抗病毒、抗癌、调血脂等多种生物学功能。

低分子肝素是肝素原料药通过化学或酶方法降解获得相对分子量较小的肝素，通常分子量小于8000D。与标准肝素比较，低分子肝素具有如下优点：无须监测凝血酶时间参数；潜在的出血危险更小；长期使用骨质疏松症风险小；诱发血小板减少症风险小。

根据生产工艺不同，目前常见的有5种低分子肝素分别为依诺肝素钠(EnoxaparinSodium)、达肝素钠(DalteparinSodium)、那屈肝素钙(NadroparinCalcium)、帕肝素钠(ParnaparinSodium)、汀肝素(Tiniparin)。贝米肝素钠(BemiparinSodium)是低分子肝素的一种，由于其分子量更低，AXa/AIIa更大，被专家称为第二代低分子肝素代表。

作为最新的第二代低分子肝素，与其它低分子肝素比，贝米肝素较其他低分子肝素安全系数更高。国外临床研究表明，贝米肝素钠比其它低分子肝素更为安全、有效。

发明内容

本发明的目的是提供一种分子量更低，抗Xa/抗IIa更大的贝米肝素钠的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明一种贝米肝素钠的制备方法,包括以下步骤：

1)将精品肝素钠利用纯化水溶解，保证其浓度(w/v)10％；

2)向步骤1)中加入苄索氯铵得到肝素-苄索铵盐，纯化水洗涤；

3)将步骤2)中的肝素-苄索铵盐烘干至其干燥失重≤2％；

4)加入5倍肝素-苄索铵盐体积的二氯甲烷，加热至33～36℃并冷凝回流，搅拌至溶解完全；

5)加入0.68倍肝素-苄索铵盐质量的40％(W/V)三甲氧基氢氧化铵甲醇溶液，反应期间维持温度34～35℃；

6)终止反应即将反应液冷却至20℃，向其中加入6倍肝素-苄索铵盐质量的10％(W/V)乙酸钠甲醇溶液，搅拌30min，得到贝米肝素钠粗品；

7)加入10倍贝米肝素钠粗品体积的纯化水，搅拌至溶解完全；

8)用20％(W/V)氢氧化钠溶液，调节料液pH9.0～10.0，加入0.06倍贝米肝素钠粗品体积的过氧化氢，在20～30℃搅拌反应6～8小时，微孔过滤；

9)抽走上清，将沉淀物利用10倍贝米肝素钠粗品体积的纯化水，搅拌至溶解完全，调PH6.0～7.0，利用微孔过滤器过滤，冻干即可。

步骤2)中采用10倍肝素钠体积的纯化水洗涤3次。