[发明专利]一种制备药物白蛋白纳米粒的方法

说明书

本发明公开了一种制备药物白蛋白纳米粒的方法，属于药物制剂技术领域。该方法利用无生物毒性的金属盐或非盐类化合物作为凝固剂，利用无生物毒性的天然化合物作为交联剂，采用少量乙醇等几乎无毒的溶剂作为药物溶剂。利用空化作用瞬间释放的能量形成纳米粒。本发明所涉及的药物白蛋白纳米粒制备方法的优点在于环境友好，不使用中高毒性的有机溶剂，不涉及乳化挥发过程，并且纳米粒的凝固和分散作用同时完成，工艺步骤少，耗时短。经该方法制备获得的药物白蛋白纳米粒的粒径一般小于800nm。

技术领域

本发明涉及一种制备药物白蛋白纳米粒的方法，具体的说是一种白蛋白、凝固剂和疏水性抗肿瘤药物组成的药物白蛋白纳米粒制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

癌症是一种具有高死亡率的疾病，严重威胁人类健康。传统抗癌药物(如紫杉烷类、阿霉素类、喜树碱类和姜黄素等)的水溶性和膜渗透性均较差，生物利用度较低，并且具有很强的毒副作用，为提高药物的有效性和降低毒副作用，纳米药物传递系统应运而生。

纳米药物传递系统是药物递送系统的重要分支，将药物包载于载体，利用其纳米特性（尺寸小、表面带电，形状可变）或连接特异性配体，可以特定地改变药物在体内释放、分布和代谢方式，实现药物在靶组织(即病变、炎症、癌变等组织)中的蓄积或特异性结合。增加药物渗透性且保留EPR效应，同时减少全身性毒副作用，提高患者的顺应性。

白蛋白是一种大分子物质，是人体血浆中含量最高的蛋白质。它具有无毒，可生物降解，生物相容好，水溶性高，无免疫原性，易于净化和稳定的特性，因此被视为疏水性药物的理想载体，可以包载紫杉醇，姜黄素，羟基喜树碱等抗癌药物并制成纳米粒。由美国AbraxisBioScience公司开发的紫杉醇白蛋白纳米粒已被批准临床使用。基于白蛋白的纳米药物传递系统可以增强药物在肿瘤组织的渗透和滞留效应，并提高肿瘤对药物的摄取，从而降低了毒副作用。

近年来，人们一直在为开发白蛋白纳米粒制备的新技术不断努力。US2006121119、US6537579、US6749868、CN03108361.7和CN200610077006.4等公开了一种制备载药白蛋白纳米粒的方法。该方法将含药的有机相(如氯仿、二氯甲烷等)和白蛋白水溶液经高压匀质处理后，获得纳米乳，经0.22μm微孔滤膜过滤灭菌后，真空蒸发除去有机溶剂后，冷冻干燥后得到载药白蛋白纳米颗粒。该方法的缺点是使用了与水不相互混溶且对人体具有较高毒性的有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷等)。

CN102274190A公开了一种制备白蛋白纳米颗粒的方法。该方法将药物溶解于叔丁醇中作为有机相，白蛋白及冻干保护剂溶解到水中作为水相，将有机相加入到水相中，搅拌溶解后将所得的澄明溶液经微孔滤膜过滤除菌，最后冷冻干燥即得载药白蛋白纳米颗粒。该方法中用到了中等毒性的叔丁醇溶剂，且叔丁醇使用量较大（叔丁醇与水的体积比大于1:4）。

CN 102908321A公开了一种药物白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法。该方法将紫杉醇溶解于无水乙醇，加入植物油，混合均匀。将人血清白蛋白、表面活性剂、冻干保护剂、稳定剂溶解于注射用水。将水相和油相混合均匀，并加入pH调节剂，经0.22 μm滤膜过滤后得到微乳溶液，将微乳冻干后即得白蛋白结合型紫杉醇纳米冻干制剂。该方法中未涉及白蛋白的变性反应，本质上制备的是含水溶性白蛋白的紫杉醇微乳冻干粉末。

CN 104490847 A 公开了一种热变性制备稳定白蛋白纳米颗粒的方法。该方法将白蛋白溶解于水中，然后向白蛋白水溶液中加入香草醛或其类似物，待溶解后于在10～120℃下进行反应0.5～360min，得到纳米颗粒溶液，然后将该混悬液在0～25℃下透析除去多余的香草醛或其类似物，得到的白蛋白纳米颗粒溶液经干燥脱水处理，即得到白蛋白纳米颗粒。该制备方法中，透析时间一般为24h，耗时较长，蛋白微粒有降解的可能性。另外，香草醛难溶于冷水，在热水中溶解度较低，这将影响其交联效率。

发明内容