[发明专利]一种1,4-二氯酞嗪的制备方法

说明书

本发明涉及一种1,4‑二氯酞嗪的制备方法，以双酮酞嗪为原料，4‑二氨基吡啶或者1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯为催化剂，乙腈为溶剂，仅需当量的三氯化磷为氯化试剂合成1,4‑二氯酞嗪。所得的粗品采用两种或者多种溶剂混合重结晶提纯。本发明的优点是：原料便宜易得，收率高，有利于控制生产成本；工艺条件温和，安全可靠，对环境友好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种1,4-二氯酞嗪的制备方法。

背景技术

1,4-二氯酞嗪是一种重要的药物中间体。酞嗪及其衍生物具有多种生物活性，如抗高血压，杀菌，除螨，抗肿瘤等生物活性。 因此研究与开发1,4-二氯酞嗪的合成工艺是合成酞嗪类化合物的关键。目前文献报道的以双酮酞嗪为原料合成1,4-二氯酞嗪的方法有：（1）以五氯化磷和三氧化磷搭配的混合氯化试剂，这种方法对设备的腐蚀性较大，后处理时三废较高，对环保危害大；（2）以溶剂量的三氯氧磷为氯化试剂，该方法中三氯氧磷的用量非常大，除了环保问题，还有生产的安全问题，或者在反应中加入少量的二甲基甲酰胺催化，提纯采用硅胶柱分离纯化，难以实现工业化生产。

因此，急需一种改进的技术来解决现有技术中存在的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的上述缺点，提供一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，该制备方法能大大缩减生产成本，且反应条件温和，安全可靠，环境污染少，特别适合工业化生产。

为了解决以上技术问题，本发明提供的一种1,4-二氯酞嗪的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤a、反应容器内加入双酮酞嗪和5-8倍重量的乙腈，以及催化剂，开启搅拌；升温至40-60℃，开始滴加2摩尔倍的三氯化磷，控制反应容器内反应温度在60-100℃，三氯化磷滴加完毕后，回流保温反应至反应结束；

步骤b、对反应液进行淬灭，析出固体；离心后收集固体；

步骤c、将上述固体加入反应容器中，并加入二氯甲烷搅拌，抽入水再搅拌，静置分层，有机相加入活性炭和无水硫酸钠，搅拌12-24小时，抽滤；滤液减压浓缩至有部分产品析出，降温析晶，抽滤得到粗品；粗品中加入混合溶剂A重结晶，得到合格产品；上述处理的滤液减压浓缩，加入溶剂B溶解，降温析晶，滤饼减压烘干，得到另一部份合格产品；将两次所得产品合并，所得即1,4-二氯酞嗪。

化学反应式为：

进一步的，本发明还具有如下特征：

1、步骤a中，催化剂为4-二氨基吡啶或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，双酮酞嗪和催化剂的摩尔比范围为1:0.01-1:0.1。

2、步骤a中，三氯化磷3-6小时滴加完毕。滴加三氯化磷和回流保温反应过程中排出的气体用碱液吸收。

3、步骤a中，回流保温反应时间为4-10小时。

4、步骤c中，混合溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氧六环、氯仿中的两种或者几种的混合。

5、步骤c中，所述溶剂B可以是二氯甲烷，乙腈，甲醇，四氢呋喃，DMF，二甲亚砜，甲苯之中的一种。优选使用二氯甲烷作为溶剂B。

本发明的优点是：原料便宜易得，收率高，有利于控制生产成本；工艺条件温和，安全可靠，适合工业化生产。具体如下：

（1）以三氯化磷为氯化剂，避免大量使用既做氯化剂又做溶剂的三氯氧磷。减少了污染，且反应平稳、杜绝了大量三氯氧磷存在体系中的不安全因素。

（2）以乙腈为溶剂，反应时间短，避免高温，降低了能耗。