[发明专利]一种抗心衰新药Entresto关键成分沙库巴曲的制备方法

说明书

本发明涉及一种抗心衰新药Entresto关键成分沙库巴曲‑化学名：4‑(((2S，4R)‑1‑(1,1’‑联苯‑4‑基)‑5‑乙氧基‑4‑甲基‑5‑氧代戊烷‑2‑基)氨基)‑4‑氧代丁酸的制备方法，该方法是由4‑溴联苯为起始原料，工艺路线简单，成本低廉，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种抗心衰新药Entresto关键成分沙库巴曲的制备方法。

背景技术

Entresto是一种血管紧张素受体(ARB)-脑啡肽酶(NEP)双效抑制剂，是由诺华公司开发的一种抗心衰新型药物，于2015年7月7日获FDA批准上市，由缬沙坦和沙库巴曲Sacubitril两个分子1:1结合，前者可阻断RAAS中的血管紧张素II受体，后者的代谢产物可抑制NEP作用，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用。临床表现出独特作用模式、优于标准药物的降压作用和减少心脏衰竭的功效，使得该药物获得美国FDA和欧盟EMEA的快速通道审评资格。业界普遍认为Entresto将会带来传统心衰治疗方案的革新。

沙库巴曲是Entresto的主要成分之一，化学名为：4-(((2S，4R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式为：

沙库巴曲的制备方法已有较多的研究报道，其中，美国专利US5217996和国际专利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等报道了一种如下的合成路线，以手性氨基醇为原料，经氧化成醛、维梯锡反应、手性加氢和酰胺化缩合等反应制得目标产物。

此路线是目前合成沙库巴曲的主要工艺路线，但是路线步骤仍然偏多；起始原料需要多步合成并且起始原料昂贵，工艺成本偏高，因此需要开发出更低成本、高效率的合成方法。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的沙库巴曲的合成方法。

为实现本发明的目的，本发明采取的技术方案为：

一种抗心衰新药Entresto关键成分沙库巴曲的制备方法，所述沙库巴曲为式10化合物，其特征在于，包括如下合成路线中的的步骤c～g或步骤a～g：

所述步骤a是由4-溴联苯与金属镁在四氢呋喃中反应得到格氏试剂1-a；所述步骤b为格氏反应，为格氏试剂1-a与式2化合物在催化剂参与下反应得到式3化合物，所述催化剂为卤化亚铜，优选碘化亚铜。

所述步骤c为：将式3化合物与式4化合物在三苯基膦、甲苯和偶氮二甲酸异丙酯的存在下反应，得到式5化合物。

所述步骤c具体为：将步骤b所得式3化合物、三苯基膦、甲苯、丁二酰亚胺入反应器中搅拌，滴加偶氮二甲酸二异丙酯与甲苯的混合液，滴加完毕后0-5℃保温1-2小时，除去甲苯，加入盐酸和水在100-106℃温度下进行水解反应10-15小时，水解完后加热分液，有机相放入加入甲苯的釜中搅拌，将至15-25℃，保温搅拌1小时，过滤，用甲苯洗涤后得到式5化合物的粗品产物，上层水相降温至15-25℃搅拌1小时，然后也过滤也得到式5化合物的粗品产物，粗品产物合并后用二氯甲烷打浆，降温至10-35℃，搅拌1小时，过滤，用二氯甲烷洗涤、干燥得到式5化合物的精品产物。

所述步骤d为：式5化合物与式6化合物在四氯化钛、N,N-二异丙基乙胺、二氯甲烷存在下反应，得到式7化合物。