[发明专利]一种盐酸葡酮胺微乳制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种盐酸葡酮胺微乳制剂及其制备方法，其中所述微乳载体包含水相、油相、助乳化剂和乳化剂，所述微乳的平均粒径为0.1～10nm。本发明的盐酸葡酮胺微乳制剂可明显提高盐酸葡酮胺的口服生物利用度。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种微乳制剂；具体而言，涉及一种盐酸葡酮胺微乳制剂及其制备方法与应用。

背景技术

盐酸葡酮胺(3’-(二甲基氨基)甲基葛根素盐酸盐，G20)是一种葛根素衍生物，化学结构式如式I所示：

其抗心肌缺血和脑缺血作用强于葛根素，且无溶血副作用。首先，大鼠实验结果表明，G20(100mg/kg)和葛根素(100mg/kg)分别可增加脑血流量的2.5倍和1.1倍，并且G20在增加脑血流量的同时还能降低血压，进而防止脑缺血。其次，通过左前降支结扎法建立的心肌缺血模型评价G20的抗心肌缺血作用，结果表明G20预先给药能剂量依赖性地减小心电图T波振幅，降低血清AST活性，缩小左心室梗死范围。此外，溶血副作用评价实验发现，注射G20的各剂量组大鼠无一只发生血红蛋白尿，而注射葛根素组58％的大鼠出现血红蛋白尿。

由于G20水溶性好，因此目前将其制成注射液用于临床，但是注射液的临床应用依从性远不如口服制剂；而G20脂溶性较差，口服生物利用度低，目前没有口服剂型，极大地限制了其在临床上的应用范围。

脂溶性差的药物通常含有大量的羧基或者羟基，难以通过胃肠道上皮细胞的脂质双层膜。微乳给药系统对水溶性差以及脂溶性差的药物均有较好的溶解力，物理稳定性较高，因表面张力较低，易透过胃肠壁的水化层，药物可直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物吸收，提高生物利用度，口服后可经淋巴管吸收，克服了首过效应及大分子通过胃肠道上皮细胞脂质双层膜时的障碍，可作为脂溶性差的药物的常用给药系统。微乳给药系统是由药物、油相(即油相组分)、水、乳化剂以及助乳化剂以适当比例混合形成的一种混合物，平均粒径为1-100nm，但用于G20暂未报道。

发明内容

本发明的目的是为了提高G20在体内的口服生物利用度，第一方面，提供一种可口服的盐酸葡酮胺微乳制剂，包含盐酸葡酮胺和微乳载体，其中盐酸葡酮胺如式Ⅰ所示，所述微乳载体包含乳化剂、助乳化剂、油相和水；盐酸葡酮胺与微乳载体各组分按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂19-34份、助乳化剂19-34份、油相4-37份、水11-54份；优选的，所述的微乳制剂的平均粒径为0.1-10nm，

所述乳化剂选自聚氧乙烯(10)油醚(Brij97V)、吐温-40、吐温-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯(20)油醚、壬基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆中的一种或多种。

所述助乳化剂选自乙醇、甘油、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、1，2-丙二醇中的一种或多种。

所述油相选自肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、辛癸酸甘油酯、辛酸甘油三脂、亚油酸乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、鲸蜡醇十六酸酯、薄荷油和大豆油中的一种或多种。

盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂23-34份、助乳化剂23-34份、油相4-37份、水11-25.3份。

盐酸葡酮胺、乳化剂、助乳化剂、油相以及水按重量份数的配比为：盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂23-25份、助乳化剂23-25份、油相35-37份、水11-13份；优选的，盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂24-25份、助乳化剂24-25份、油相36-37份、水11.5-13份；更优选的，盐酸葡酮胺2.8份、乳化剂24.3份、助乳化剂24.3份、油相36-36.9份、水11.7-12.6份。