[发明专利]一种A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法

权利要求书

1.一种A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法，其特征在于，包括以2-氨基-5-氟苯甲酸为初始原料，与N-氯代丁二酰亚胺进行亲电取代反应得到中间体1，中间体1与尿素发生缩合酰化反应得到中间体2，中间体2与三氯氧磷进行环化反应得到中间体3，中间体3与2-呋喃硼酸进行偶联反应得到中间体4，中间体4经对甲氧基苄基保护基保护得到中间体5，中间体5进行羟基化反应得到中间体6，中间体6与4-(2-氯乙基)吗啡啉进行亲核取代反应得到中间体7，中间体7在三氟乙酸中温和的脱去对甲氧基苄基保护基得到A2A腺苷受体拮抗剂；

其中，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法，其特征在于，所述反应式中的试剂和条件如下：(a)2-氨基-5-氟苯甲酸、N-氯代丁二酰亚胺、N，N-二甲基甲酰胺，室温，16h；(b)中间体1、尿素，180℃，3h；(c)中间体2、三氯氧磷，110℃，16h；(d)中间体3、2-呋喃硼酸、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、磷酸钾、甲苯，60℃，氮气保护，18h；(e)中间体4、双(对甲氧基苄基)胺、KF试剂、二甲亚砜，110℃，4h；(f)中间体5、氢氧化钾、Pd₂(dba)₃、t-ButylXPhos、二氧六环、水，110℃，氮气保护，6h；(g)中间体6、4-(2-氯乙基)吗啡啉、碳酸钾、DMF，80℃，16h；(h)中间体7、三氟乙酸，80℃，4h。

3.根据权利要求2所述的A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法，其特征在于，所述中间体1的制备过程如下：

将5.0g2-氨基-5-氟苯甲酸和4.39gN-氯代丁二酰亚胺依次溶于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌16小时；向反应后的溶液中加100mL水稀释，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤；然后将有机相用无水硫酸钠干燥，再经减压浓缩去除溶剂得到粗产物，将粗产物与100mL二氯甲烷一起搅拌10分钟，过滤，得中间体1，为灰色固体。

4.根据权利要求2所述的A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法，其特征在于，所述中间体2的制备过程如下：

将3.4g中间体1和10.8g尿素的混合物在180℃下搅拌3小时；将反应后的混合物冷却，析出的固体用水洗涤，经干燥，得到中间体2，为灰色固体粉末。

5.根据权利要求2所述的A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法，其特征在于，所述中间体3的制备过程如下：

将3.1g中间体2溶于30mL三氯氧磷中，在110℃下搅拌16h；将反应后的混合物冷却，经减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入冰水，用100mL二氯甲烷萃取3次，将有机相合并，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，然后将有机相经无水硫酸钠干燥，再经减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝50/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体3，为白色固体。

6.根据权利要求2所述的A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法，其特征在于，所述中间体4的制备过程如下：

将2.50g中间体3、1.12g2-呋喃硼酸、490mgPd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂、5.30g磷酸钾依次溶于80mL甲苯中，在60℃，氮气保护下搅拌18h；将反应后的混合物冷却过滤，对滤液进行减压浓缩去除溶剂，将残余物用洗脱剂为石油醚/二氯甲烷＝6/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体4，为黄色固体。