[发明专利]一种A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法

说明书

本发明公开了一种A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法，包括以2‑氨基‑5‑氟苯甲酸为初始原料，与N‑氯代丁二酰亚胺进行亲电取代反应得到中间体1，中间体1与尿素发生缩合酰化反应得到中间体2，中间体2与三氯氧磷进行环化反应得到中间体3，中间体3与2‑呋喃硼酸进行偶联反应得到中间体4，中间体4经对甲氧基苄基保护基保护得到中间体5，中间体5进行羟基化反应得到中间体6，中间体6与4‑(2‑氯乙基)吗啡啉进行亲核取代反应得到中间体7，中间体7脱去对甲氧基苄基保护基得到A2A腺苷受体拮抗剂。整个合成路线合理成熟，原料易得，反应条件温和，可控性强，适于工业化生产，保证了目标产物的产率及纯度。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法。

背景技术

免疫调节是机体保持内环境稳定、抵御外来有害刺激的重要手段。腺苷，作为机体的一种重要递质及调质，在代谢障碍及细胞损伤时会大幅升高，激活腺苷受体而发挥生物学效应，参与机体的免疫调节。近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，A2A腺苷受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2A受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。

腺苷作用由与不同的膜特异性受体的相互作用介导，上述受体属于与G蛋白偶联的受体家族。生物化学和药理学研究以及分子生物学进展，已鉴定了腺苷受体的至少四种亚型：A1、A2A、A2B和A3。A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶活性，而A2A和A2B受体刺激腺苷酸环化酶活性，A2A在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周，心、肝、肺、肾等组织也均有A2A受体的表达。

A2A腺苷受体拮抗剂因其降低潜在副作用概率而在药理学上引人关注。在中枢神经系统中，A2A腺苷受体拮抗剂可以具有抗抑郁剂性质并刺激认知功能。而且，数据表明，A2A腺苷受体拮抗剂以高密度存在于基底神经节中，其已知在运动控制中是重要的。因此，A2A腺苷受体拮抗剂可以改善由于神经变性疾病的运动损伤，所述神经变性疾病例如帕金森氏症、如阿尔茨海默氏病的老年痴呆症以及精神病。近年来研究发现，腺苷A2A受体拮抗剂在肿瘤的免疫治疗方面起到越来越重要的作用。正常情况下，机体可以依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，如：在细胞免疫方面，T淋巴细胞、抗体依赖性细胞毒细胞(K细胞)、NK细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用。但如果癌变细胞本身或上述免疫细胞功能发生改变，则可能逃脱机体免疫系统的清除，恶性增生形成肿瘤。A2A腺苷受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，并密切参与肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。研发A2A腺苷受体拮抗剂能抑制腺苷A2A受体的活化，从而避免机体产生免疫耐受，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的效果。

因此，亟需研发出成熟的、适于工业化生产的A2A腺苷受体拮抗剂合成路线，保证最终制备出的A2A腺苷受体拮抗剂的产率以及纯度，从而使得制备出的A2A腺苷受体拮抗剂广泛用于缓解或治疗免疫耐受、中枢神经系统疾病和炎症性疾病等相关疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法，整个合成路线适于工业化生产，有效减少了反应过程中杂质及副产物的产生，保证了目标产物的产率及纯度。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种A2A腺苷受体拮抗剂的合成方法，包括以2-氨基-5-氟苯甲酸为初始原料，与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)进行亲电取代反应得到中间体1，中间体1与尿素发生缩合酰化反应得到中间体2，中间体2与三氯氧磷进行环化反应得到中间体3，中间体3与2-呋喃硼酸进行偶联反应得到中间体4，中间体4经对甲氧基苄基保护基保护得到中间体5，中间体5进行羟基化反应得到中间体6，中间体6与4-(2-氯乙基)吗啡啉进行亲核取代反应得到中间体7，中间体7在三氟乙酸中温和的脱去对甲氧基苄基保护基得到A2A腺苷受体拮抗剂；

其中，反应式如下：