[发明专利]一种缬沙坦杂质及其制备方法在审
| 申请号： | 201910418528.3 | 申请日： | 2019-05-20 |
| 公开（公告）号： | CN110041281A | 公开（公告）日： | 2019-07-23 |
| 发明（设计）人： | 郑晨光;朱元勋;王鹏 | 申请（专利权）人： | 浙江华海致诚药业有限公司;浙江华海药业股份有限公司;浙江华海天诚药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D257/04 | 分类号： | C07D257/04 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 317016 浙江省台州*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 缬沙坦 四氮唑 联苯 制备 氯甲基 质量控制研究 反应时间短 杂质对照品 反应条件 起始原料 三苯甲基 高纯度 溴甲基 溶剂 收率 盐酸 | ||
本发明公开了一种缬沙坦杂质(5‑(4'‑(氯甲基)‑[1,1'‑联苯]‑2‑基)‑1H‑四氮唑)及其制备方法，该缬沙坦杂质结构如式I所示，其制备方法以化合物5‑(4'‑(溴甲基)‑[1,1'‑联苯]‑2‑基)‑1‑三苯甲基‑1H‑四氮唑为起始原料，与盐酸在溶剂中反应，制得如式I所示缬沙坦杂质。本发明反应条件温和，工艺简单，反应时间短，收率良好，得到高纯度的5‑(4'‑(氯甲基)‑[1,1'‑联苯]‑2‑基)‑1H‑四氮唑，为缬沙坦产品的质量控制研究提供了可靠的杂质对照品，具有十分重要的意义。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及5-(4'-(氯甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四氮唑(一种缬沙坦杂质)及其制备方法。
发明背景
缬沙坦(英文名Valsartan)，化学名为N-(1-戊酰基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5- 基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，其结构式如下：
缬沙坦是诺华公司开发的抗高血压药物，为血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。
在合成缬沙坦的过程中，本发明人发现式I杂质为潜在基因毒性杂质，其结构如式I所示：
该杂质具有基因毒性警示结构，对缬沙坦的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，因此定向合成杂质，通过建立该杂质的分析方法，对缬沙坦原料药的质量控制有重要意义。
发明内容
本发明的一方面提供了一种缬沙坦杂质，其结构如式1所示：
另一方面提供了一种操作简便，成本低廉的合成5-(4'-(氯甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四氮唑的方法。该方法以化合物5-(4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1- 三苯甲基-1H-四氮唑为起始原料，与盐酸在溶剂中反应，制得式I所示的缬沙坦杂质。
其中，反应溶剂为为甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、水中的一种或其混合溶剂。
溶剂用量与5-(4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1-三苯甲基-1H-四氮唑的质量比为5.0：1～20:1，优选为8：1～12:1；盐酸浓度为4～15mol/L，优选为10～12mol/L；盐酸用量与5-(4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1-三苯甲基-1H-四氮唑的质量比为 0.5:1～3:1，优选为0.8:1～2:1，反应温度为20～100℃。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
5-(4'-(氯甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四氮唑(式I缬沙坦杂质)的合成：
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