[发明专利]MBD4基因用于视网膜母细胞瘤预后及耐药性诊断的用途

说明书

本发明涉及肿瘤学领域。具体而言，本发明涉及预测视网膜母细胞瘤的预后及耐药性的生物标志物，以及使用所述生物标志物预测视网膜母细胞瘤的预后和耐药性的方法。

技术领域

本发明涉及肿瘤学领域。具体而言，本发明涉及视网膜母细胞瘤的预后标志物，以及使用所述标志物预测视网膜母细胞瘤预后的方法。本发明还涉及视网膜母细胞瘤的耐药性标志物，以及使用所述标志物预测视网膜母细胞瘤耐药性的方法。

背景技术

视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,简称RB)属于神经外胚层肿瘤，是一种较为罕见的由抑癌基因-视网膜母细胞瘤基因1(RB1)等位基因失活而引发的儿科眼内恶性肿瘤。它是婴幼儿恶性肿瘤最常见的一种，多发生于1-3岁患儿，每15000至20000儿童中会有一名患儿，对视力和生命有严重的威胁，并且发病率日渐增多，发展中国家尤为突出。临床上依据国际眼内视网膜母细胞瘤分期系统(International Intraocular RetinoblastomaClassification，IIRC)对RB制定治疗方案，按RB肿瘤生长特点和发展演变，由轻到重共分为A、B、C、D和E五期，其中前三级治愈率很高；而D、E期较重属晚期，其中15％常伴有眼窝侵袭，外周视神经及脑部转移，甚至全身转移。根据临床肿瘤TNM分型(TNM Classificationof Malignant Tumors)分析恶性程度，RB又可分为低中和高风险。高风险RB的肿瘤侵袭转移常无法有效控制而导致患者死亡。我国每年新增1100病例，84％的病例为D、E晚期，患儿生存率仅为30-50％。这一现状为我国的临床及基础医学工作者提出了严峻的挑战。

RB治疗方案主要包括眼球摘除手术、化疗、外放疗、激光冷冻治疗，骨髓移植等，以及近年开展的基因治疗、免疫治疗和中药辅助治疗。目前国际上首选为全身系统化疗辅以眼动脉局部介入治疗的综合疗法，最常见的方案是采用三联CEV系统化疗方案，即联合应用卡铂(Carboplatin)、依托泊苷(Etoposide)和长春新碱(Vincristine)，或CCTV方案，即联合应用卡铂(Carboplatin)、环孢素A(CsA)、替尼泊苷(Teniposide)和长春新碱，同时辅以美法仑(Melphalan)局部治疗。然而患者个体针对相同化疗方案的反应却明显不同，多数患者对药物敏感达到预期疗效，但尚有部分患者对药物过于敏感而引发产生显著毒副作用，如血细胞数下降，诱发第二肿瘤等，另有部分患者产生耐药性而影响疗效，进而复发、侵袭外转移，甚至死亡。我国晚期高风险RB肿瘤的复发和侵袭转移已成为RB肿瘤的治疗瓶颈，其治疗成功率很低，存活率仅为26％。因此，针对晚期高风险视网膜母细胞瘤采取有效地治疗措施，对控制晚期高风险RB患者的复发转移，延长患儿的生存率，减少眼球摘除率，保存有用视力并保证患儿生活质量，在我国就显得尤为重要。

因此，寻找能够预测RB疗效的生物标志物，为RB的药效监测和疾病预后提供科学依据，并最终达到临床个体化治疗，是十分必要的。

发明内容

本申请的发明人经过大量实验和反复摸索，出人意料地发现，MBD4基因体细胞突变与视网膜母细胞瘤预后显著相关，基于此进一步发现了MBD4基因与视网膜母细胞瘤耐药机制的密切联系。基于这些发现，本发明人开发了用于视网膜母细胞瘤预后及耐药性诊断的生物标志物以及基于该生物标志物的诊断方法。

用于预测视网膜母细胞瘤预后的生物标志物及方法

在一个方面，本发明提供了用于预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后的方法，其包括测定来自所述受试者的样品中MBD4基因座是否发生改变。

在某些实施方案中，测定来自所述受试者的样品中MBD4基因是否存在突变；或者，测定来自所述受试者的样品中MBD4蛋白的量。

A.突变检测

在某些实施方案中，可以测定来自所述受试者的样品中MBD4基因是否存在突变，以预测患有视网膜母细胞瘤的受试者的预后。