[发明专利]一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式1所示，

式1中，R¹选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基，R¹的结合位点为苯环上未取代的三个位点中的任一个；R²选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基；R³选自氢、氨基、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基。

2.根据权利要求1所述的靶向FAP酶的喜树碱类化合物，其特征在于，所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物的结构式如式2所示，

式2中，R¹选自氢、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基；R²选自氢、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基；R³选自氢、氨基、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基。

3.根据权利要求2所述的靶向FAP酶的喜树碱类化合物，其特征在于，式2中，R¹选自氢或R⁴、R⁵分别选自氢、C1～C6烷基、C1～C6取代烷基或芳基；R²选自氢、乙基或R³为-NHR⁶，R⁶选自氢、苄氧基羰基或乙酰基。

4.一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

采用10-二氟甲基喜树碱类化合物与Boc-甘氨酸反应得到甘氨酸酯类中间体，将甘氨酸酯类中间体与盐酸反应得到取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体；

将脯氨酸类衍生物与氨基乙酸酯反应得到脯氨酸类中间体，将脯氨酸类中间体与无机碱类试剂反应得到取代的脯氨酸类化合物；以及

将上述取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体与取代的脯氨酸类化合物反应得到所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物；其中，

所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物的结构式如式1所示，

所述10-二氟甲基喜树碱类化合物的结构式如式3所示；所述甘氨酸酯类中间体的结构式如式4所示；所述取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体的结构式如式5所示，

所述脯氨酸类衍生物的结构式如式6所示；所述脯氨酸类中间体的结构式如式7所示；所述取代的脯氨酸类化合物的结构式如式8所示，

其中，R¹选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基，R¹的结合位点为苯环上未取代的三个位点中的任一个；R²选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基；R³选自氢、氨基、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述采用10-二氟甲基喜树碱类化合物与Boc-甘氨酸反应得到甘氨酸酯类中间体的步骤中，还加入DCM、EDCI和DMAP，室温下反应进行15-20小时。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述将甘氨酸酯类中间体与盐酸反应得到取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体的步骤中，还加入乙酸乙酯溶液，室温下反应进行2-3小时。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述将脯氨酸类衍生物与氨基乙酸酯反应得到脯氨酸类中间体的步骤中，还加入DIEA和HATU，室温下反应8-12min；然后加入Gly-OMe.HCl，室温下反应3.5-4.5小时。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述将脯氨酸类中间体与无机碱类试剂反应得到取代的脯氨酸类化合物的步骤中，还加入THF和水，室温下反应2.5-3.5小时。