[发明专利]一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明实施例涉及一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用。该靶向FAP酶的喜树碱类化合物由10‑二氟甲基喜树碱类化合物和脯氨酸类衍生物作为起始物，分别经取代和修饰，再将两者所得物进行反应，最终得到该靶向FAP酶的喜树碱类化合物。该制备方法步骤简单，操作方便，对设备的要求低，可高效地得到上述喜树碱类化合物。该靶向FAP酶的喜树碱类化合物具有较佳的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

喜树碱是一种天然的植物生物碱，该分子为五环结构，含有一个吡咯[3,4-b]喹啉环，一个共轭吡啶环和一个α-羟基六元内脂环(见下式)。喜树碱可以用于治疗多种恶性肿瘤，如骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等。1985年，Hisang等发现喜树碱及其衍生物是以DNA拓扑异构酶I 作为标靶抑制生物体内DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。

成纤维细胞激活蛋白酶(Fibroblast Activation Protein，FAP酶)是一种膜丝氨酸肽酶，是II型丝氨酸蛋白酶家族成员之一，具有二肽肽酶及胶原酶活性，在肿瘤微环境中表达FAP的肿瘤相关成纤维细胞是最早被鉴定的一种肿瘤间质细胞类型。FAP酶由肿瘤间质中的成纤维细胞与癌细胞相互作用而活化，是肿瘤微环境中最主要的宿主细胞，具有促进瘤细胞生长、侵袭及免疫抑制的作用，而且基因组稳定不易耐药，因而可以成为肿瘤免疫治疗的新靶标。

人体正常细胞中一般很少有FAP酶，但其在人体肿瘤微环境中 (TME,tumor microenvironment)的存在比血浆中大10-100倍。通过将细胞毒性小分子药物与特殊的多肽交联使其形成暂时无活性的前体药物，然后将其输送至肿瘤组织，利用FAP的肽键专一性肽链切酶活性，使前体药物得以释放，达到杀伤靶细胞(癌细胞)的作用。

发明内容

本发明实施例的第一个方面提供一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物，其可作为使肿瘤FAP酶能特异降解的前药。其在体外无活性，进入机体后，在肿瘤部位产生高浓度活性药物，发挥肿瘤抑制作用，减少用药量，降低毒性。

本发明实施例的第二个方面提供一种上述靶向FAP酶的喜树碱类化合物的制备方法，其步骤简单，操作方便，对设备的要求低，可高效地得到上述靶向FAP酶的喜树碱类化合物。

本发明实施例的第三个方面提供一种上述靶向FAP酶的喜树碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

具体来说，本发明实施例的第一个方面提供一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物，所述化合物的结构式如式1所示，

式1中，R¹选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基，R¹的结合位点为苯环上未取代的三个位点中的任一个；R²选自氢、C1～C6烷基或C1～C6 取代烷基；R³选自氢、氨基、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基。