[发明专利]一类细胞程序性坏死抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一类细胞程序性坏死抑制剂及其制备方法和用途，具体地，本发明提供了一种如式I所示的化合物，及包含其的组合物。所述的化合物可以用于制备预防和/或治疗涉及细胞死亡和/或炎症的疾病的药物组合物。

技术领域

本发明涉及小分子化合物领域，具体地，本发明提供了一种结构新颖的抑制细胞程序性坏死和/或人受体相互作用蛋白1激酶(RIPK1)抑制剂，及其制备方法和用途。

背景技术

在发育与衰老的过程中，人体内总是伴随着细胞增殖与死亡的动态调节。细胞的主动性死亡在正常发育、抵抗病原微生物入侵、维持内环境稳态等生理活动中不可或缺，其失调往往导致发育畸形、免疫系统疾病、神经退行性疾病及癌症等多种疾病，乃至个体的死亡。因此，对细胞程序性死亡进行进行干预，对于疾病治疗研究有着重要的意义。凋亡是首个被阐明的细胞程序性死亡机制，近年来，细胞程序性坏死成为细胞死亡领域的新热点。已有多项研究报道，在多种退行性疾病(如阿尔茨海默氏症(AD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩脊髓侧索硬化症(ALS)、视网膜退行性疾病等)、炎症(肠炎、风湿性关节炎、银屑病等)、缺血再灌注损伤(脑梗、心肌梗死等)以及病原体感染等多种疾病中，都伴随有细胞程序性坏死这一重要病理特征。此外，细胞程序性坏死还参与肿瘤微环境的调控：肺癌细胞能诱导血管壁特定细胞发生程序性坏死，以便通过循环系统并发生转移；坏死小体(Necrosome)的主要成分在胰腺癌中的高表达，能诱导趋化因子CXCL1的表达进而抑制机体的免疫响应。因此，抑制细胞程序性坏死的发生，被公认有助于多种疾病的治疗与缓解。

研究表明，肿瘤坏死因子α(TNF-α)是刺激体内细胞发生程序性坏死的主要途径之一，其下游信号通路也是当前机制最为明确的坏死信号通路。在经典的TNF-α诱导细胞坏死过程中，TNF-α首先结合受体TNFR1，诱导其三聚化并招募胞内一系列因子——包括TRADD、TRAF2、RIPK1、cIAP1/2等多个蛋白，进而形成信号复合物I。复合物I能招募并激活IKKα/IKKβ/IKKγ复合物以及NF-κB通路，并在解离后部分进入胞质，形成新的蛋白复合物IIa，再通过FADD或TRADD招募procaspase-8等蛋白，以激活下游的半胱天冬酶caspase-3与caspase-7并介导凋亡的发生。在FADD缺失或caspase抑制剂用药的情况下，TNF-α诱导激活的激酶蛋白RIPK1会与RIPK3结合形成新的复合物IIb，并诱导后者的磷酸化激活，从而磷酸化下游底物MLKL以促使其寡聚，最终扰乱细胞膜的结构并导致坏死的发生。

多个衔接蛋白、泛素连接酶、去泛素化酶和激酶蛋白参与调控着TNF-α诱导细胞程序性坏死的下游信号通路。例如：E3泛素连接酶cIAP对RIPK1的K63泛素化能抑制后者的激活及坏死的进程；去泛素化酶CYLD可以剪切RIPK1的K63泛素链，进而激活RIPK1激酶活性并促进坏死小体的形成，最终实现对细胞坏死的正向调控作用；衔接蛋白SPATA2促进CYLD去泛素化酶活性，并抑制NF-κB和MAPK信号通路，进而正向调控程序性坏死；激酶蛋白TAK1通过磷酸化RIPK1的Ser321位点抑制后者激酶活性，进而负向调控程序性坏死，而去泛素化酶A20(TNF-αiniduced protein 3)、衔接蛋白TAB2(TAK1binding protein 2)等多个调控因子也参与到此调控过程；激酶蛋白TBK1则通过磷酸化RIPK1的Thr189位点抑制后者的激活，在衰老过程中TBK1的失活性突变也是ALS、FTD等神经退行性疾病的重要致病风险；衔接蛋白Optineurin(OPTN)通过抑制RIPK1激酶活性负向调控程序性坏死，而在ALS中丧失OPTN则可能促发进行性髓鞘形成障碍和轴突退行性病变。由此可见，TNF-α诱导细胞程序性坏死的信号通路网络中，多个调控组件的功能性异常都通过RIPK1激酶这一核心调控因子的激活来介导程序性坏死的发生。