[发明专利]7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用

说明书

本发明涉及7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用。所述7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸盐，其结构式如下：其中，M⁺选自金属离子或铵根离子。7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸盐制备方法，包括如下步骤：将7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸与碱性成盐剂反应得到；或将7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸三甲基硅基酯与碱性成盐剂反应得到。通过7‑苯乙酰胺基‑3‑去乙酰氧基头孢烷酸盐可以制备7‑ADCA，制得的7‑ADCA产品的含量非常高，尤其是其中异构体△2‑7‑ADCA的含量低于0.5％，更适合于合成高品质的头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄以及头孢他美酯等头孢菌素原料药。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及头孢菌素中间体7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐，以及7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)的制备方法。

背景技术

7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)，其化学结构式如下式(I)所示：

7-ADCA是合成头孢菌素类抗生素原料药的重要母核，是合成头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄和头孢他美酯的关键中间体。

关于7-ADCA的合成方法，目前通用的是半合成化学法，即采用市场供应充足的廉价的青霉素G钾工业盐为原料，经氧化、扩环重排、酶裂解、结晶等工序制得。在中国专利CN200810100621.1和CN200810051386.3等中介绍了具体的合成方法。中国专利CN200810051386.3中，7-ADCA的具体合成路线如下所示。

冯旭(头孢类抗生素重要中间体的合成研究[D].天津大学,2016)以自制大孔SAB-15分子筛为载体,制备了固定化青霉素酰化酶,并进行了固定化青霉素酰化酶催化裂解制备头孢拉定中间体7-ADCA的研究，制备的7-ADCA的含量高于98.5wt％。刘刚(7-ADCA的合成工艺研究及晶体形貌模拟[D].华东理工大学,2018)系统地研究了7-ADCA的合成工艺，最终制得的7-ADCA的含量为99.10wt％。

目前已有方法合成7-ADCA质量较差，其含量为98wt％左右，即便是实验室进行的精细化研究，7-ADCA的含量也仅达到99.1wt％。另外，制备7-ADCA时生成了异构体等杂质，特别是其中具有如下结构式(VIII)所示的杂质△2-7-ADCA的残留量很高，达到0.5～1.0％，对后续合成的原料药物的质量也造成了很大的影响。

杨梦德等(7-ADCA异构体相关物质的研究[J].河北化工,2010,33(01):38-39)研究了不同结晶方法对产品中异构体的残存及异构体相关物质的影响，通过调整pH来降低异构体的含量，最终实现将△2-7-ADCA含量降低到0.32％。

发明内容

目前现有技术中存在的技术问题是，一方面，现有技术没有公开7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐；另一方面，制备7-ADCA产品收率低，7-ADCA产品质量差，杂质△2-7-ADCA的残留量很高。

现有技术文献公开的合成方法中，所得到的中间产物7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(简称扩环酸或者头孢G酸)含量为95wt％左右，含有较多的杂质，直接进行酶裂解反应，不仅对最终产品7-ADCA的质量造成影响，同时对固定化酶的活性也会造成伤害，影响酶的使用寿命。现有技术无论是采用一锅煮方法，还是分离扩环酸再重结晶的方法，均不能有效去除扩环酸异构体等杂质，因此难以得到高含量的7-ADCA产品。

本发明人为解决上述技术问题发现，扩环酸成盐后与扩环酸异构体(反应副产物，产生杂质△2-7-ADCA的前体)在析盐溶剂或试剂中的溶解度有显著差异，从而使得扩环酸得到精制，进而避免扩环酸异构体生成杂质△2-7-ADCA。