[发明专利]MERS-CoV融合抑制剂

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及式I所示的化合物、其立体异构体、其混合物、或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述化合物、其立体异构体、混合物、或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防MERS‑CoV感染或与MERS‑CoV感染相关的疾病(例如中东呼吸综合征)的药物中的用途。(Z‑Ile‑Glu‑X₁‑Ile‑Val‑Lys‑Lys‑Ile‑X₂‑X₃‑Ile‑Glu‑Arg‑Ala‑Ile‑Glu‑Ala‑Gln‑Gln‑X₄‑Leu‑Leu‑Gln‑Leu‑Thr‑Val‑Trp‑X₅‑Ile‑Lys‑Gln‑Leu‑Gln‑Ala‑Arg‑Ile‑Leu‑B)n(I)。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及抗MERS-CoV感染的多肽化合物、其立体异构体、其混合物、或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述多肽化合物、其立体异构体、混合物、或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防MERS-CoV感染或与MERS-CoV感染相关的疾病(例如中东呼吸综合征)的药物中的用途。

背景技术

2012年，一种被称为中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的新型冠状病毒在中东地区流行。该病毒可引起SARS样的疾病，导致多器官功能的衰竭，在人群中造成约40％的病死率。由于MERS-CoV具有人传人的能力，因而存在在人群中大规模流行的可能性，因此，急需尽快对MERS-CoV进行深入研究，以寻找其药物设计靶点并开发相应的抗MERS-CoV药物，用于患者的临床治疗及预防MERS-CoV潜在的大流行可能。

MERS-CoV融合蛋白主要由S1亚基和S2亚基构成。其中，S1亚基负责与宿主细胞表面的CD26受体特异性识别结合；S2亚基负责介导病毒与靶细胞膜之间的融合。S2亚基又可进一步分为融合肽(fusion peptide，FP)、N末端七联重复序列(N-terminal heptadrepeat，NHR)和C末端七联重复序列(C-terminal heptad repeat，CHR)功能区。S1亚基与CD26受体结合后，S2亚基发生构象改变，将其FP插入到宿主细胞膜中，同时诱导NHR和CHR区域相互作用形成六股α螺旋束(6HB)结构，从而介导病毒与宿主细胞膜的融合。融合抑制剂是干扰病毒进入靶细胞的一类新型抗病毒药物。它通过阻止上述融合过程中关键稳定中间体6HB的形成，从而阻断病毒与宿主细胞膜的融合。前期研究表明，外加衍生于病毒CHR区域的多肽片段(C肽)，使其封闭NHR形成的三聚体表面的“沟槽”并与之形成异源性6HB，可以有效阻断内源性6HB的形成，进而阻断病毒与靶细胞的融合。然而，目前对于衍生于MERS-CoVNHR区域的N肽类融合抑制剂的研究并不成熟，因此发展能够高效抑制MERS-CoV融合的多肽化合物是十分必要的。

发明内容

本领域已知I型包膜病毒(例如HIV，SARS-CoV，MERS-CoV等)在融合过程中，其融合蛋白均会形成6HB高级结构，但是在每种病毒所形成的6HB结构中，NHR序列和CHR序列存在一级结构特异性，即衍生于某种病毒融合蛋白CHR的多肽片段只能特异性地结合该病毒的NHR而非其它病毒的NHR。这导致本领域普遍认为能够高效抑制一种病毒的融合抑制剂并不能有效抑制其它病毒的融合(Nat.Commun.2014,5,3067)，例如衍生于SARS-CoV融合蛋白的多肽CP-1不能有效抑制MERS-CoV的融合，衍生于MERS-CoV融合蛋白的多肽HR2P也不能有效抑制SARS-CoV的入侵。然而，出乎意料地是，本发明人经过大量实验及反复摸索，基于HIV-1NHR α螺旋区多肽序列构建了能够高效抑制MERS-CoV融合的抑制剂，并由此提供了治疗及预防MERS-CoV感染的解决方案。

多肽化合物

因此，在一个方面，本发明提供了式I所示的化合物、其立体异构体、其混合物、或其药学上可接受的盐：