[发明专利]一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸的制备方法，包括以下步骤：将3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入磺酰氯类化合物反应，得到3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶；将3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，与干冰反应得到3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸；3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸在碱性条件下，0℃~30℃下在溶液中水解得到3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸。本发明的一种制备3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸的制备方法，只需三步反应，快速、高效得到目标产物，且反应产物无需经过柱层析纯化，且不使用重氮甲烷等高危险试剂，可适用于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。

背景技术

3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(I)是重要的药用中间体,可以用于合成一类具有D-氨基酸氧化酶(DAO)抑制剂活性的吡咯并吡啶羧酸小分子。DAO可以调节D-丝氨酸的中枢神经系统浓度，在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的神经传递中发挥着重要作用。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体在整个中枢神经系统(CNS)的兴奋性突触中广泛表达。这些受体调节着一系列脑部活动，包括与某些形式的记忆形成和学习相关联的突触可塑性。因此，DAO抑制剂研究在治疗或预防神经和精神疾病的研究中有着重要的应用。

含氟化合物的合成一直是化学领域，医药领域的热门研究方向之一。由于C-F键键能的稳定性，含氟化合物对应其母核在体内降解较慢，因此含氟的药物通常在体内有更好的代谢稳定性。同时，由于氟化物有更高的亲脂性，氟取代的药物通常能更好地被身体吸收，因而有更好的生物利用度。医药市场，特别是新药开发领域，对含氟化合物的需求与日俱增。

因此，3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸有广阔的市场前景。

专利WO2010005528A2报道的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸合成工艺如下：

试剂和条件：a)NBS/CH₃Cl；b)CH₂N₂；C)KF/DMAC；d)LiOH,aq.MeOH

从化合物II出发，经过溴化，酯化，氟离子亲核取代和水解得到I，各步骤无收率报道。该工艺中需要用到重氮甲烷(CH₂N₂)，重氮甲烷活性极高，收到震动和撞击都极易发生爆炸，制备和使用都需要特殊仪器和特殊防护。此外，由于氟离子的亲核性较弱而碱性较强，氟离子的亲核取代反应通常需要在高温下在偶极非质子溶剂中进行(例如，DMSO或者DMAC/180℃)反应通常收率不高，且副产物较多。此外，该反应中，产物和原料以及反应副产物通常极性相似，也会造成产物纯化的困难。因此，该路线不适于大量制备I。

3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(I)是合成一类具有D-氨基酸氧化酶(DAO)抑制剂活性的吡咯并吡啶羧酸小分子的重要中间体，在治疗或预防神经和精神疾病的研究中有着重要的应用。因此，开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的制备方法复杂、反应收率低的缺陷，提供一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，通过三步制备，制备方法简单、收率高，可适用于大规模工业化生产。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：