[发明专利]一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛的制备方法，其特征是，包括以下步骤：将5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5‑氟‑1‑三异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶；将5‑氟‑1‑异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛。本发明的5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛的制备方法，采用两步法制备，其制备线路短、原料易得，操作简便，显著降低了生产成本，且无重金属固体废物生成，适于规模化生产5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛。

技术领域

本发明涉及一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。

背景技术

5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛（I）是合成一类二氢吡咯萘啶JAK激酶抑制剂的重要中间体。目前，JAK激酶抑制剂在血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎等疾病的治疗中有着重要应用。此外，含氟化合物的合成一直是化学领域，医药领域的热门研究方向之一。由于C-F键键能的稳定性，含氟的药物通常在体内有更好的代谢稳定性。同时，由于氟化物有更高的亲脂性，氟取代的药物通常能更好地被身体吸收，因而有更好的生物利用度。医药市场，特别是新药开发领域，对含氟化合物的需求与日俱增。因此，5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛在药物化学领域市场前景比较广阔。

5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛目前报道的合成路线如下：

试剂和条件：a) LiAlH₄, THF, 0℃,98%; b)MnO₂,60℃,65.5%。

该路线的原料5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯（II）市场价格昂贵，且合成尚无报道。此外，II到III的还原需要用到LiAlH₄, LiAlH₄活性较高，不适于大量使用。此外，III氧化到I需要用到大量MnO₂，除了造成产物的分离困难外，还会产生大量的含重金属Mn的固体废物。因此，报道的工艺不适于规模化生产5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛（I）。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，该路线有效地降低了原料的成本，解决现有方法原料不易得，产物分离纯化困难和产生大量重金属危险废物的问题。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，包括以下步骤：

（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶；

（2）将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛；

反应过程为：

。

通过采用上述技术方案，两步法制备得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛，制备方法简单、试剂廉价易得。

优选地，所述步骤（1）中的碱为NaH或正丁基锂中的一种。

优选地，所述步骤（1）中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 ：0.8 ~ 1.0 ：1.2。