[发明专利]一种2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,3‑二氢‑1,4‑二氧代[2,3‑b]吡啶‑7‑羧酸的制备方法，包括以下步骤：将7‑溴‑2,3‑二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，加入氰化试剂反应得到2,3‑二氢‑[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3‑b]吡啶‑7‑甲腈；将制备得到的2,3‑二氢‑[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3‑b]吡啶‑7‑甲腈在碱性溶液中水解，得到2,3‑二氢‑1,4‑二氧代[2,3‑b]吡啶‑7‑羧酸。本发明首次合成2,3‑二氢‑1,4‑二氧代[2,3‑b]吡啶‑7‑羧酸，为医药中间体的制备和应用提供基础；本发明的2,3‑二氢‑1,4‑二氧代[2,3‑b]吡啶‑7‑羧酸的制备方法，反应步骤短，收率高，操作简便，适于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸（I）是一种重要的药物中间体，报道的多种PI3K抑制剂，CDK9激酶抑制剂，CFTR调制剂以及具有镇痛作用的药物活性分子都含有这一关键结构。因此，该化合物在肿瘤靶向药物的研发，囊性纤维化疾病的治疗以及具有镇痛作用的药物研究中有着重要应用，市场前景十分广阔。但2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸的合成目前尚无文献报道。开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸的制备方法，解决该化合物尚无合成报道的问题。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸的制备方法，包括以下步骤：

（1）将7-溴-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，加入氰化试剂反应得到2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-甲腈；

（2）将步骤（1）制备得到的2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-甲腈在碱性溶液中水解，得到2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸；

反应过程为：

。

通过采用上述技术方案，制备得到2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸，反应步骤简单、反应原料易得。

优选地，所述步骤（1）中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMAC）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）中的一种或几种混合物。

通过采用上述技术方案，通过采用高沸点非质子溶剂，使得化合物间的反应更彻底。

优选地，所述步骤（1）中的氰化试剂可以为CuCN或者Zn(CN)₂中的一种。

通过采用上述技术方案，采用CuCN或者Zn(CN)₂作为氰化试剂的反应条件温和。

优选地，所述步骤（1）中的7-溴-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶和氰化试剂的摩尔比为1.0:0.2 ~ 1.0:8.0。

通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的7-溴-2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶和氰化试剂进行反应，有利于反应的进行和后处理。

优选地，所述步骤（1）中的反应温度为80℃~150℃。

通过采用上述技术方案，在一定温度范围内反应容易发生，且转化率高。