[发明专利]一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑乙氧基‑1H‑嘧啶‑2‑酮的制备方法，包括以下步骤：将2,4‑二氯‑嘧啶溶于溶剂中，加入乙醇钠，反应得到2‑氯‑4‑乙氧基‑嘧啶；将2‑氯‑4‑乙氧基‑嘧啶溶于溶剂中，在碱性条件下水解得到4‑乙氧基‑1H‑嘧啶‑2‑酮。本发明的一种4‑乙氧基‑1H‑嘧啶‑2‑酮的制备方法，可以实现制备方法简单、原料易得、产物易于分离，反应条件温和、易于控制，适于大规模生产；同时，两步反应中不使用氯气这种有毒气体，使得制备上环保性有所提高。

技术领域

本发明涉及一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，属于精细化工和医药中间体合成领域。

背景技术

4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮（I）是重要的药用中间体，用于合成一类多巴胺D3-受体拮抗剂。多巴胺受体分为5个亚型,包括D1、D2、D3、D4以及D5。其中,多巴胺D3受体(D3R)主要分布在与情感、认知密切相关的边缘脑区,是精神分裂症、帕金森氏症、运动障碍及药物成瘾等相关疾病的潜在治疗靶点。高选择性D3R受体拮抗剂的研究是药物的研究热点之一。此外，4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮（I）还用于一类抗病毒和抗肿瘤核苷的合成。因此，4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的市场前景较为广阔。开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。

文献“Action of Alkali on 2,4-Diethoxypyrimidine and the Applicationof the Reaction to a New Synthesis of Cytosine. J.Am.Chem.Soc.1935,57,552-554”报道了一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮（I）报道的合成方法如下：

试剂和条件: a) NaOEt, EtOH; b) NaOEt, EtOH, H₂O

该路线中III水解到I的时候会生成等量的化合物IV，造成分离纯化的困难。

文献“Researches on Pyrimidines. CXLIX. Reactions of Some 2-Ethylsulfonylpyrimidines. J.Am.Chem.Soc.1936,58,5423-426”报道了另一中合成I的方法，由化合物V水解制备I：

反应中所用的原料化合物V需要从化合物II经过3步反应制备（J.Am.Chem.Soc.1935,57,2252-2255）：

试剂和条件：a) EtSNa; b) EtONa; c)Cl₂,H₂O

其中，II制备VI时需要用到乙硫醇钠，而VII制备V需要用到氯气。反应中需要用到的氯气是具有强烈气味且剧毒的化学试剂。

上述2种报道方法都不适于大规模制备4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮（I）。I的市场前景较为广阔。开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮难以规模化生产的缺陷，提供一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，可以实现制备方法简单、原料易得、产物易于分离，适于大规模生产。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种4-乙氧基-1H-嘧啶-2-酮的制备方法，包括以下步骤：

（1）将2,4-二氯-嘧啶溶于溶剂中，加入乙醇钠，反应得到2-氯-4-乙氧基-嘧啶；