[发明专利]用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物

说明书

本发明属于生物技术与医学领域，涉及一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物，用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物可调控TNFAIP3、14‑3‑3ζ、Prohibitin或P‑stat3通路分子蛋白表达水平及转录水平及其下游PD‑L1的蛋白表达水平，进而从增殖、侵袭转移以及免疫逃逸抑制黑素瘤进展。本发明提供了一种可为黑素瘤靶向药物治疗及联合生物治疗提供理论依据和关键靶点的用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物。

技术领域

本发明属于生物技术与医学领域，涉及一种靶向药物，尤其涉及一种用于抑制恶性黑色素瘤进展的靶向药物。

背景技术

黑色素瘤是黑素细胞来源的恶性肿瘤，其发病率和致死率在近数十年来逐渐增加。在浅肤色人群中，黑色素瘤发病率按照每年3-7％的比例递增，且超过1/5的黑色素瘤患者发生肿瘤转移，与致死相关。和其他实体肿瘤相比，黑色素瘤侵袭转移比例更高，致死的平均年龄更低。因此，黑色素瘤的发病及进展的分子机制研究也受到极大关注。

既往对于黑色素瘤的发病机制主要着眼于基因背景和日光暴露与黑色素瘤间相互作用的研究。这些研究表明，黑色素瘤存在不同的生物学亚型，其发病机制，基因模式与日光暴露的病因学联系不尽相同。在家族性黑色素瘤中，高外显率黑色素瘤的易感基因位点是CDKN2A，这一位点编码P16和P14ARF，通过视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)及P53通路分别对细胞周期产生调控。在散发的黑色素瘤患者人群中，发现55-60％的黑色素瘤有BRAF突变，而20-30％有NRAS突变。而在一项研究中证实，源于间断日光暴露的黑色素瘤中，59％具有BRAF突变，明显高于其他种类的黑色素瘤。同时，研究发现在色素沉着基因中，黑皮质素-1受体(MC1-R)基因与黑色素瘤相关，其相关性超过临床皮肤表型。

近年来，对于黑色素瘤进展的机制研究主要集中在干细胞、细胞周期的调控及衰老、自噬与凋亡在黑色素瘤发展中的作用。对黑色素瘤与色素痣体细胞基因突变的研究确认了数条对色素痣形成及恶性转化的关键细胞通路。目前已被证实的重要通路包括Rb通路、P53通路、RAS/MAPK通路及PI3K/AKT通路等。在AKT通路中，BRAF/NRAS突变可提高PI3K/AKT级联放大效应，而AKT高表达能够通过激活下游mTOR从而抑制自噬等途径促使肿瘤细胞存活。此外，在免疫机制方面，也发现众多可被自体T细胞和抗体所识别的黑色素瘤抗原，其中重要的抗原包括：(1)突变的肿瘤抗原(如突变P16)；(2)癌/睾丸家族共有的肿瘤特异性抗原(如MAGE-1，MAGE-3，NY-ESO-1等)；(3)细胞分型特异性分化抗原(如酪氨酸激酶、gp100、Melan-A/MART-1等)。由于黑色素瘤属于免疫源性肿瘤，在进展期肿瘤中也发现了数种免疫逃逸机制，包括特异性抗原和MHCI类分子的丢失，免疫抑制性细胞因子的分泌丧失等。